журнал

СУЧАСНА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДНА ТЕРАПІЯ РЕВМАТИЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ДІТЕЙ

СУЧАСНА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДНА ТЕРАПІЯ РЕВМАТИЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ДІТЕЙ

Ошлянська О. А., Охотнікова О. М.

Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика, м. Київ

Першоджерело: Журнал АЛЕРГІЯ У ДИТИНИ 27/28 2021

Лікар завжди мусить передбачувати результати дії ліків…

Це передбачення стосується не тільки позитивного ефекту, але навіть негативного, як кажуть, «побічної дії»

В.Х. Василенко, терапевт, академік АМН СРСР

Ще у 1929 році Хенч звернув увагу на те, що в одного хворого на ревматоїдний артрит (РА) настало різке поліпшення в період захворювання на жовтяницю, в іншому випадку спостережене поліпшення перебігу хвороби під час вагітності, що було пояснено викидом ≪антиревматичної субстанції Х≫. В результаті її пошуків Хенч і Кендал дійшли висновку про можливу протизапальну роль похідних кортикостерону.

21 вересня 1948 року хворому на РА з лікувальною метою вперше було здійснено ін’єкцію великої дози кортизону, що розпочало сучасну еру глюкокортикостероїдної (ГКС) терапії.

Рецептори до ГКС наявні практично на всіх клітинах людського організму, що пояснює як плейотропність фармакологічної дії цих препаратів, так і неминучість розвитку їхніх небажаних ефектів у разі тривалого системного застосування. Звідси і перебільшена обережність окремих клініцистів до призначення цих препаратів, і ≪гормонофобія≫ батьків маленьких пацієнтів.

Проте протягом майже 70 років від першого введення ГКС залишаються найпотужнішими з протизапальних засобів.

Основним представником ГКС в організмі людини є кортизол. Продукт його метаболізму (кортизон) був першим штучним синтезованим ГКС, що став початковою базою для синтезу багатьох похідних, лише незначна частка з яких знайшла застосування в рутинній педіатричній практиці (рис. 1).

На сьогодні існує численна кількість синтезованих молекул ГКС. Незважаючи на спільність основних фармакологічних ефектів, їхня дія дещо відмінна у різних препаратах ГКС (табл. 1).

Механізм дії ГКС багатогранний. Їхній протизапальний ефект пов’язаний зі стабілізацією біологічних мембран. Стабілізація лізосомальних мембран у разі застосуванні ГКС відбувається шляхом гальмування перекисного окислення ліпідів і веде до обмеження викиду різних протеолітичних ензимів за межі лізосом, що запобігає деструктивним процесам у тканинах і зменшує запальні реакції (рис. 2).

На відміну від інших протизапальних засобів, у ГКС виражена й антипроліферативна дія. ГКС пригнічують проліферацію фібробластів і синтез колагену, а отже, і склеротичні процеси в цілому.

Імуносупресивний ефект ГКС залежить від вибіркового гальмування функції і розвитку імунокомпетентних лімфоїдних клітин. Під впливом ГКС у тимусі відбувається руйнування утворених середніх і малих лімфоцитів, пригнічення подальшого утворення антитіл і ЦІК.

ГКС індукують утворення ліпокортинів, які мають протинабрякову активність, у відносно великих дозах вони гальмують розвиток лімфоїдної і сполучної тканин, пригнічують активність гіалуронідази та сприяють зменшенню проникності капілярів. Під впливом ГКС затримується синтез і прискорюється розпад білків.

Зазначені ефекти досягаються завдяки як геномній, так і негеномній дії ГКС.

Негеномні ефекти ГКС розвиваються протягом секунд і хвилин, до них належать:

  1. Посилення синтезу протизапальних білків (ліпокортини-1 пригнічують активність фосфоліпази А-2), інгібіція секреторної лейкоцитарної протеази (SLPI), триптази; синтез ІЛ-10, антагоніста рецептора до ІЛ-1 (ІЛ-1 Ra); нейтральних ендопептидаз – ферментів, що беруть участь у руйнуванні брадикініну і тахікінінів).
  2. Посилення експресії β2-адренорецепторів. Геномні ефекти ГКС відбуваються повільніше – протягом годин. Серед них найбільш важливі такі:

І. Пригнічення продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-1; ФНП-α; гранулоцитарномакрофагального колонієстимулювального фактору; ІЛ-2; ІЛ-3; ІЛ-4; ІЛ-5; ІЛ-6; ІЛ-11; ІЛ-8) та інших месенджерів запалення – RANTES; МСР-1; МСР-3; еотаксину.

  1. Інгібіція запальних ферментів (NО-синтетази, індуцибельної циклоксигенази-2 тощо).

III. Вплив на клітинні рецептори (наприклад, зменшення продукції та експресії ІЛ-lrII).

  1. Пригнічення продукції ІЛ-5 та колонієстимулювальних факторів сприяє зменшенню тривалості життя імунокомпетентних клітин.
  2. Зменшення експресії молекул адгезії (ICAM-1, Е-селектину тощо).

Залежно від тривалості пригнічення синтезу адренокортикотропного гормону (АКТГ), яке викликане стандартною дозою (еквівалентною 50 мг преднізону), всі ГКС умовно можуть бути розподілені на три групи:

  • ГКС короткої дії (гідрокортизон, кортизон, дефлазакорт), які пригнічують дію АКТГ менше, ніж на 36 годин;
  • ГКС проміжної дії (преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон), які пригнічують АКТГ протягом приблизно 48 годин;
  • ГКС тривалої дії (дексаметазон, бетаметазон), які пригнічують AКТГ більше, ніж на 48 годин.

З огляду на геномий механізм дії ГКС зрозуміло, що тривалість їх ефекту безпосередньо не корелює з часом напіввиведення гормону з плазми. Наприклад, у кортизолу і дексаметазону (з плазмовим напіввиведенням 90 і 100 хвилин відпоідно) є зовсім інший біологічний термін

життя в тканинах, що становить 8-12 годин для кортизолу і 36-54 годин для дексаметазону.

Використання ГКС у лікуванні ревматичних захворювань (РЗ) базується на їх виразній протизапальній та імуносупресивній дії.

Головними показаннями до призначення ГКС у разі РЗ у дітей є:

  • висока клініко-лабораторна активність захворювання;
  • специфічне автоімунне ураження окремих органів і систем (очей, нирок,серця, ендокринних залоз, нервової системи);
  • гострі імунні кризи.

Існують особливості показань до призначення ГКС при різних нозологічних одиницях.

Окрім того, ГКС обов’язково призначаються дітям з РЗ і вторинною наднирковою недостатністю як замісна терапія, у разі алергічних ускладнень у процесі лікування, за розвитку небажаних ефектів базової хворобо-модифікуючої терапії (БХМТ) (цитопенія, гепатит, тощо), коли зберігається активність хвороби та неможливо продовжити БХМТ.

Правильним методом призначень ГКС у ревматологічній практиці вважається застосування на початку курсу лікування більш великих доз гормонів (адекватно щодо активності конкретної хвороби) з їх подальшим поступовим зниженням і відміною за можливості. Дози і темпи їх зниження у разі різних РЗ значно різняться; неоднакові також реакції організму на припинення ГКС-терапії. ГКС можна призначати в комбінації з іншими антиревматичними препаратами, а за необхідності – з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Глюкокортикоїдна терапія РЗ може бути:

  • локальною (внутрішньосуглобове застосування);
  • місцевою (зовнішньою – у вигляді мазей, аплікацій, введення шляхом фоно- та електрофорезу);
  • системною (пероральна і парентеральна).

Локальна та місцева ГКС-терапія використовується переважно у дітей з ураженнями суглобів.

У великі суглоби (колінний, плечовий, гомілковий) може бути введено 1 мл (40 мг) метилпреднізолону або 1 мл (7 мг) бетаметазону, у середні (ліктьові, променево-зап’ясні –максимально 0,5-0,7 мл, у дрібні – 0,1-0,2 мл. Введення ГКС у кульшові суглоби НЕ рекомендується, оскільки може розвинутися аваскулярний некроз голівок стегнових кісток. За потреби одночасного введення ГКС у кілька суглобів вважається доцільним вводити не більше 1 мл цього препарату загалом.

Особливості призначення ГКС в терапії ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) наведені у таблиці 2.

За недостатнього або короткочасного ефекту внутрішньосуглобового введення ГКС, ми маємо позитивний досвід застосування їхньої комбінації з інтраартикулярними ін’єкціями цитостатичних препаратів (циклофосфамід).

Потреба в частому (частіше 1 разу на місяць) інтраартивуклярному введенні ГКС, згідно наших спостережень, відображає неадекватність системної протиревматичної терапії і вимагає її корекції.

Локальне застосування ГКС протипоказане у разі:

  • підозри на інфекційний (септичний процес) у первинних випадках або ускладнень лікування ЮІА;
  • наявності геморагічного синдрому;
  • неексудативного характеру артриту;
  • виразній деформації суглобу (порушуються анатомічні співвідношення між суглобовими поверхнями (конгруентність суглобів) та підвищується ризик розвитку ускладнень);
  • підозри або попереднього асептичного некрозу суглоботвірних кісток;
  • відсутності або маловираженого ефекту від 2-ох попередніх уведень;
  • великої кількості ≪активних≫ синовіїтів.

Слід пам’ятати, що часте, повторне інтраартикулярне введення ГКС призводить до збільшення періартикулярного остеопорозу, підсилює деструктивні зміни у хрящі, підвищує ризик розвитку інфекційних ускладнень і гіпотрофіі прилеглих тканин.

Нова редакція Національного протоколу передбачає можливість призначати ГКС внутрішньосуглобово у разі встановленні діагнозу ЮІА усім хворим. У пацієнтів з ураженням < 5 суглобів рекомендується призначати інтраартикулярно ГКС пролонгованої дії (тріамцинолон).

Використання внутрішньосуглобових ін’єкцій ГКС для лікування активного артриту рекомендовано незалежно від застосування БХМТ або генно-інженерної біологічної терапії (ГІБТ). Внутрішньосуглобові ін’єкції ГКС, які приведуть до клінічного поліпшення артриту, можна повторювати за необхідності принаймні 4 місяці. Скорочення тривалості клінічної відповіді може означати необхідність ескалації системної терапії.

Досі залишаються дискутабельними такі питання:

  1. Чи проводити інтраартикулярні введення ГКС за великої кількості ≪активних≫ синовіїтів, яка частота введень є оптимальною?
  2. Чи здатні внутрішньосуглобові введення ГКС викликати системну дію?
  3. Скільки попередніх таких уведень вважати критерієм недоцільності продовжити терапію з використанням виключно інтраартикулярних уведень ГКС?
  4. Чи доцільно вводити інтраартикулярно пролонговані препарати ГКС?
  5. Чи доцільно використовувати так звану ≪хімічну синовектомію≫?

У разі внутрішньом’язового і довенного введення середньотерапевтичних доз ГКС їх дія може бути більш короткочасною і в більшості випадків недостатньою для проведення тривалого лікування.

Оновлення рекомендацій EULAR з ведення хворих, які отримують ГКС проводилося багаторазово (2007-2010-1013 рр.). Проте рандомізовані клінічні дослідження (РКД), метою яких була оцінка ефективності, проведені лише у дорослих пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ), поліміалгіями, раннім РА, АНЦА-асоційованими васкулітами, а у разі системної склеродермії (ССД) вивчалася лише пульс-терапія ГКС.

Незважаючи на відсутність педіатричних досліджень у цьому напрямі, ГКС-терапія входить у всі відомі рекомендації, оцінка її ефективності базується на проспективних клінічних дослідженнях.

ГКС залишаються препаратами вибору при всіх системних захворюваннях сполучної тканини. У ДУ ≪ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМНУ≫ частота їх використання залишається значною (рис. 3).

Аналіз даних клінічного реєстру засвідчив, що за тривалого застосування ГКС перевага віддавалася призначенню метилпреднізолону (87 % випадків), у решти хворих використовувався преднізолон, лише у 4 % дітей із СЧВ – дексазон. Системні ГКС призначалися як препарат першого ряду з метою мінімізації активності хвороби до досягнення ефекту БХМТ, а також при розвитку побічних ефектів БХМТ і за недостатньої ефективності та високого ризику розвитку небажаних подій терапії НПЗП у разі пЮІА та ювенільного спондилоартриту (ЮСА) (табл. 3).

В останні десятиліття у ревматологічній практиці набула поширення пульстерапія надвисокими дозами ГКС, для чого зазвичай застосовують метилпреднізолон (частіше солю-медрол), який уводять внутрішньовенно до 1 г / добу протягом 3 днів поспіль.

Найчастіше в дитячій ревматології застосовуються такі схеми пульс-терапії ГКС:

  • класична пульс-терапія ГКС – 15-20 мг/кг метилпреднізолону (до 1000 мг/м2), що розчинені в 100-200 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози за 30-60 хвилин протягом 3 днів. У дітей може використовуватися такий розрахунок дози ГКС: разова доза = 250 х площа поверхні тіла х індекс резистентності (ір) ір = 3 – 6 міс. неефективного лікування;

ір = 2 – 2 і більше загострень за 6 міс з короткими ремісіями;

ір = 1 – 1 загострення за попередні 6 міс.

  • міді-пульс-терапія ГКС – використовується доза ГКС у 2 рази менша, ніж при класичній, міні пульс-терапія – у 4 рази менша.
  • комбінована – у 2-й день додатково вводять циклофосфамід з розрахунку 15-20 мг/кг.
  • синхронна: 3-5 сеансів плазмаферезу, після кожного з них проводиться введення метилпреднізолону, після 2-го сеансу – проводять введення циклофосфану (200-1000 мг).

З метою запобігання небажаним реакціям інфузія надвисоких доз ГКС може доповнюватися введенням у флакон 5000-10000 Од гепарину після введення димедролу і завершуватися введенням фуросеміду тощо.

Задля профілактики розвитку генералізованих інфекцій хворому додатково під час проведення ГКС-пульс-терапії можуть призначатися довенні імуноглобуліни й антибактеріальні препарати.

Повторні курси ГКС-пульс-терапії можуть проводитися тільки 1 раз на місяць.

Пульс-терапія ГКС не замінює перорального прийому ГКС, але дозволяє призначати їх в менших дозах і швидше зменшувати дозу до підтримувальної та запобіг розвитку ускладнень.

Пульс-терапія метилпреднізолоном досить добре переноситься дітьми. Основними небажаними її ефектами є тахікардія, гіперглікемія, підвищення артеріального тиску, артралгії, міалгії, гіперемія лиця, біль голови, запаморочення, зміна смаку, ейфорія.

У хворих на СЧВ показаннями для проведення ГКС-пульс-терапії можуть бути: висока активність процесу, кризові стани, неефективність стандартного дозування, виражені явища васкуліту, цереброваскуліт, ураження нирок з розвитком нефротичного синдрому. У таких випадках пульс-терапія проводиться досить часто (за даними власного дослідження – в 11 % хворих).

Менша ефективність ГКС-пульстерапії відзначається у хворих на ювенільний дерматоміозит (ЮДМ), що може бути зумовлена міопатичною дією самих ГКС. Показаннями для проведення пульстерапії у разі ЮДМ є: наростання дисфагії, розвиток альвеоліту, неможливість подолати міопатичний криз стандартними дозами ГКС.

У разі ЮІА пульс-терапія ГКС може бути проведена за наявності у хворого ревматоїдного васкуліту, особливо з розвитком нефриту, у разі наявності синдрому активації макрофагів (САМ), цитопенії і поліневропатії, плевриту, ураження легень або перикардиту.

Уніфікований клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на ювенільний артрит (2012) передбачає можливість додатково призначати до пульс-терапії метилпреднізолоном при тяжких системних проявів у вигляді васкуліту, пневмоніту, кардиту, полісерозиту, тромбоцитопенії підшкірне введення метотрексату у дозі 15-20 мг/м2 (Бережний В.В. і спіавт., 2003). Останнім часом здійснено вдалі спро би створити парентеральні ГКС пролонгованої дії: бетаметазон (целестон) і тріамцінолон (кеналог). Основним методом лікування ГКС у ревматологічній практиці залишається пероральний прийом ГКС-препаратів. При цьому слід враховувати, що за активністю таблетки кожного з ГКС-засобів приблизно еквівалентні. Одна таблетка преднізолону і преднізону містить 5 мг, тріамцинолону і метилпреднізолону (урбазону) – 4 мг, дексаметазону (дексазону) і бетаметазону – 0,75 мг. Отже, за необхідності заміни одного препарату іншим слід користуватися правилом: ≪таблетка за таблетку≫. У медичній літературі при описі доз і схем лікування розрахунок йде на преднізолон.

Тривале пероральне застосування низьких і середніх доз ГКС у педіатричній практиці має певні особливості.

  • У дітей застосовують тільки синтетичні препарати з проміжним періодом напіввиведення – це преднізолон і метилпреднізолон.
  • Пероральні ГКС є препаратами вибору у разі системних варіантах ЮІА, СЧВ, ЮДМ, системних васкулітах.
  • Перевага надається ≪низьким≫ (< 7,5 мг/д у перерахунку на преднізолон) та ≪середнім≫ (7,5-30 мг/добу) дозам.
  • Після мінімізації активності захворювання та досягнення ефекту БХМТ рекомендується максимально знизити дозу (за можливості до повної їх відміни).

Рекомендована тактика відміни пероральних ГКС:

  • Категорично протипоказане повна відміна ГКС, які призначені в дозі 1 мг/кг/добу за преднізолоном і вище протягом 2-4 місяців після досягнення терапевтичного ефекту.
  • Підтримувальну дозу (5-10 мг/добу за преднізолоном) дитина повинна отримувати не менше 6 місяців.
  • Швидкість зниження дози ГКС визначається початковою добовою дозою. За початкової дози преднізолону 15 мг/добу і більше рекомендоване її зниження по 1,25 мг 1 раз на 3-4 дні, при зниженні вихідної дози з 15 до 10 мг/добу – по 1,25 мг 1 раз на 5-7 днів. За вихідної дози з 10 до 5 мг/добу слід зменшувати по 1/2 таблетки через день (протягом 5 днів дитина перебуває на інтермітуючому режимі лікування, тобто отримує у парні дні певну дозу препарату, а в непарні – вона знижується на 1/2 таблетки). За відсутності синдрому відміни протягом наступних 5 днів дитина постійно приймає початкову дозу препарату (без 1/8 таблетки). За зниження дози з 5 мг/добу до повного скасування рекомендується зменшувати дозу не більше 1/2 таблетки 1 раз на 1,5-2 місяці (по 2 тижні інтермітуючого прийому, потім 4 тижні постійного прийому в новому дозовому режимі аж доповної відміни).

Інтермітуюча схема прийому ГКС може бути рекомендована на тривале застосування підтримувальної дози (за відсутності скарг в день прийому меншої дози або відсутності прийому препарату), що дозволяє зберегти функцію власних надниркових залоз і зменшує ризик розвитку небажаних подій тривалого лікування ГКС.

Незважаючи на суттєве зменшення системного призначення ГКС в останні роки, у клінічний реєстр відділення захворювань сполучної тканини у дітей ДУ ≪ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’яновоїНАМНУ≫ за останні20 років внесена численна кількість випадків ентерального та парентерального їх використання у лікуванні РЗ (табл. 4).

Існують певні особливості призначення системних пероральних ГКС при різних РЗ у дітей.

У разі ЮІА використовуються нижчі дози ГКС, які завжди призначаються на тлі БХМТ.

Уніфікованим клінічним протоколом медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний артрит (2012), значне місце відведене більш ранньому використанню засобів біологічної терапії і суттєво обмежені показання для перорального призначення ГКС.

Дітям з низькою активністю системного ЮІА (активна лихоманка при оцінці лікарем і пацієнтом < 7) за відсутності факторів несприятливого прогнозу (6 місяців активної лихоманки, системних проявів або маркерів лабораторної активності) протягом 2 тижнів рекомендований прийом НПЗП, і лише при збереженні активності – призначення ГКС. У разі високого ступеня активності навіть за відсутності факторів несприятливого прогнозу хворим на системний ЮІА відразу призначаються ГКС.

Хворим на системний ЮІА у разі високого ступеня активності за наявності факторів несприятливого прогнозу відразу повинен бути призначений тоцилізумаб (за необхідності – доповнити цитостатичною або НПЗП-терапією). На жаль, виконання останньої рекомендації зовсім неможливе в умовах існуючої системи фінансування медичної галузі.

Нова редакція (2016) Клінічних настанов з лікування ЮІА підкреслює, що системні ГКС призначаються як швидкодіючий засіб хворим з високою активністю ЮІА, з органними проявами хвороби (увеїт, перикардит тощо), пацієнтам з поліартикулярним РФ+-ЮІА. Доза ГКС у разі тривалого використанні не повинна перевищувати 0,2 мг/кг маси тіла за преднізолоном.

Між іншим, сьогодні в світі дитячої ревматології відбувається певний ренесанс використання низьких доз ГКС на початку лікування ЮІА. Оновлені рекомендації ACR (American Colledge of Rheumatology, 2011) інформують про те, що якщо дітей з локалізованою формою хвороби можна лікувати тільки одними внутрішньосуглобовими ін’єкціями ГКС, то діти з активними системними проявами, загальною лікарською оцінкою 5 балів або вище або з кількістю суглобів з активним запаленням щонайменше 4-х, повинні лікуватися ГКС та/або анакінрою. Терапія тільки ГКС не повинна перевищувати 2 тижні, а за збереження симптоматики відразу призначається генно-інженерна біологічна терапія (ГІБТ).

Діти із синдромом гіперактивації макрофагів (САМ) можуть отримувати системні ГКС, анакінру й інгібітори кальциневрину.

Принципи раціональної пероральної глюкокортикоїдної терапії ЮІА

  • початок лікування – за суворими показаннями (наявність системних проявів хвороби, високої активності з недостатнім ефектом НПЗП, зазначені вісцеральні ураження, небажані ефекти БХМТ);
  • початкова доза ГКС обирається за стандартизованими показниками актив-ності;
  • за потенційною можливістю тривалого застосування ГКС перевага має надаватися використанню метилпреднізолону, зважаючи на менш виразні його побічні ефекти;
  • добова доза ГКС розподіляється індивідуально з урахуванням фізіологічних циркадних ритмів і піків клінічних проявів системної запальної відповіді у конкретного хворого;
  • під час вибору препарату ГКС, режиму його прийому та визначенні необхідного обсягу супутньої терапії враховують наявність коморбідної патології: хронічних інфекцій, у тому числі тубінфікування, порушення толерантності до вуглеводів, гастроезофагеальної патології, артеріальної гіпертензії, порушень психічної діяльності тощо;
  • під час переходу на підтримувальні дози ГКС можливе використання альтернуючої схеми терапії за умови її ефективності;
  • бажано використання курсів з мінімальною тривалістю.

Існують певні особливості призначення ГКС і пацієнтам з іншими РЗ.

Хворим на гостру ревматичну лихоманку призначаються середні або високі дози ГКС, проте курс триває здебільшого 3-6 місяців.

Хворим на системну склеродермію ГКС призначаються у низьких і середніх дозах у разі розвитку міозитів, порушення ковтання, гострому ураженні легень, нирок і швидкого прогресування хвороби.

У дітей із системними васкулітамии ГКС призначаються завжди, при цьому в гострій стадії процесу перевага надається використанню вищих доз (від 2 мг/кг/добу). Винятком є геморагічний васкуліт, при якому пероральні ГКС призначаються лише за наявності гломерулонефриту з нефротичним синдромом або абдомінального кризу.

Системна глюкокортикостероїдна терапія СЧВ. ГКС є препаратами вибору у разі СЧВ, які призначаються у 100 % випадків. За власними даними протягом 5 років вдалося повністю відмінити ГКС лише 2 пацієнтам із СЧВ. Стартова доза зазвичай становить 1-2,5 мг/кг на добу за преднізолоном. Тривалість призначення стартової дози у хворих на СЧВ становить 1-3 місяці (до повного клінічного ефекту). Хворі вимагають повільнішого зниження дози препарату порівняно з пацієнтами з ЮІА або гострою ревматичною лихоманкою, проте частіше можливий перехід на інтермітуючу схему.

Глюкокортикостероїдна терапія ЮДМ. Як і у разі СЧВ, ГКС є засобами вибору у хворих на ЮДМ: при встановленні діагнозу вони призначаються усім хворим. Протягом 5 років пероральні ГКС вдається відмінити лише у 9 % пацієнтів з ЮДМ. Стартова доза при ЮДМ дорівнює середньо терапевтичному рівню – 1-2 мг/кг на добу за преднізолоном, причому перевага також надається метилпреднізолону, його неефективність відзначено лише у 6 % випадків. Особливістю ГКС-терапії у разі ЮДМ є триваліше призначення стартової дози – до стійкого ефекту, який досягається впродовж 1-4 і більше місяців. Зниження дози ГКС повинно бути дуже повільним (не більше 1/4 дози протягом 1 місяця). Через короткий проміжок часу від початку широкого застосування ГКС стало очевидним, що у разі тривалого системного використання середніх і високих доз цих препаратів неминуче розвиваються тяжкі токсичні реакції, які можуть повністю нівелювати позитивний ефект лікування.

Узагальнені небажані явища тривалої системної ГКС-терапії

  • Низькорослість. Для профілактики розвитку даного стану рекомендується призначати ГКС дітям віком до 5 років і дітям препубертатного віку за чіткими показаннями. Призначення ГКС може призвести до повної зупинки росту й обмеження пубертатного ростового «стрибка».

Діти із системним ЮІА (в меншому ступені з поліартикулярним ЮІА) мають більшу схильність до розвитку низькорослості та диспропорційного фізичного розвитку.

  • Відставання у статевому розвитку. Рекомендуються регулярні консультації відповідних спеціалістів.
  • Артеріальна гіпертензія (ізольоване підвищення систолічного артеріального тиску (АТ) або підвищення систолічного і діастолічного АТ). Доцільне моніторування АТ вже з початку призначення тривалого курсу високих доз ГКС. У разі гіпертензії та ураження нирок антигіпертензивні препарати можуть призначатися профілактично.
  • Стероїдний остеопороз розвивається у всіх хворих. Нашвидка втрата кісткової маси на тлі лікування ГКС відбувається протягом перших 6-12 місяців терапії. Найвищий ступінь остеопорозу спостерігається у грудному і поперековому відділах хребта у вигляді зниження висоти тіл хребців і компресійних переломів, а також симптомів стискання корінців спинного мозку і вираженого больового синдрому у хребті, п’ятах, кульшових суглобах. Доцільною є регулярна (1 раз на рік) денситометрія.
  • Ожиріння, яке має характерні риси: місяцеподібне лице, відкладення жиру на шиї, грудях, животі, стероїдний ≪горб≫, атрофія м’язів рук і ніг.
  • Виразкові процеси у верхніх відділах травного каналу у дітей спостерігаються зрідка. Перед призначенням ГКС доцільним є попереднє ендоскопічне обстеження хворого, а потім у процесі лікування ГКС – регулярний клінічний огляд, виявлення типових скарг, за їх наявності –рекомендовано проводити ендоскопічний контроль травного каналу. Прийом ГКС не проводиться натщесерце. З профілактичною метою при обтяженого анамнезу можливо призначати обволікальні засоби, антациди, інгібітори протонної помпи.
  • Стероїдна міопатія у випадках виразного підтвердженого міопатичного синдрому. Можуть призначатися трофічні засоби. Профілактики не потребує.
  • Задньокапсульна катаракта потребує регулярного огляду окуліста.
  • Шкірні зміни (гіпертрихоз, гнійна інфекція шкіри, стрії, травматизація шкіри, грубі рубці, погіршення загоєння ран, стероїдні вугри на обличчі та тулубі) – у разі вираженості процесу доцільна консультація дерматолога.
  • Розвиток гормонорезистентності: безперервні рецидиви захворювання під час лікування підтримувальними дозами ГКС.
  • Розвиток гормонозалежності: загострення хвороби на тлі зниження дози або скасування ГКС.
  • Синдром відміни.

У спостережених нами хворих також відзначені певні небажані ефекти ГКС (табл. 6).

Вважається, що надлишок ГКС підсилює попередні порушення діяльності ЦНС, проте патофізіологічний механізм цих проявів дотепер повністю не з’ясований. Виникнення змін психіки у хворої на СЧВ потребувало проведення диференціальної діагностики зі специфічним вовчаковим цереброваскулітом, вирішальне значення при цьому мало зникнення симптоматики під час швидкого зниження дози ГКС до підтримувальної. Ми спостерігали також розвиток поліурії, полідипсії і ніктурії за відсутності глюкозурії після проведення курсу пульстерапії ГКС у 2-ох хворих на СЧВ та одного пацієнта з геморагічним васкулітом. Підвищення діурезу до 3-5 л на добу може бути зумовлено антагоністичною дією ГКС щодо ефектів антидіуретичного гормону на ниркові канальці, що викликає посилення інактивації антидіуретичного гормону і збільшення фільтрації.

У зв’язку з вираженою імуносупресивною дією ГКС-терапія може ускладнюватися тяжким перебігом бактеріальних, вірусних, грибкових і паразитарних інфекцій, до яких особливо схильні хворі з імунодефіцитними станами. На жаль, у таких ситуаціях навіть застосування довенного імуноглобуліну, антибактеріальних і противірусних препаратів не завжди профілактує розвиток фатального кінця. У нашій практиці відзначався випадок летального результату внаслідок тяжкого перебігу вітряної віспи у хворої з вузликовим поліартеріїтом, яка отримувала середню лікувальну дозу ГКС. У літературі є повідомлення про успішне використання з профілактичною метою у дітей, які тривалий час отримують ГКС-терапію, семиденного курсу ацикловіру у віковому дозуванні, починаючи з 7-9-го дня від контакту з хворим на вітряну віспу

Ще одним серйозним ускладненням тривалої ГКС-терапії є розвиток компресійних переломів хребта. ГКС, як відомо, не тільки безпосередньо знижують білково-синтетичну функцію остеобластів, а й пригнічують перетворення преостеобластів в остеобласти, блокують фізіологічну дію вітаміну D в організмі на рівні клітинних рецепторів унаслідок подібності біохімічної будови. Результати наших досліджень показали, що при використання як лікувальних, так і підтримувальних доз ГКС у всіх хворих спостерігалися прогресуючі відхилення в кальцієвому гомеостазі і D-вітамінної забезпеченості організму, найбільш виражені у разі ЮІА що пов’язано з односпрямованим негативним впливом на процеси остеогенезу цитокінового дисбалансу, що властиве цій хворобі. У більшості випадків остеопенічний синдром тривалий час перебігає безсимптомно, больовий синдром має незапальний характер і посилюється у разі тривалого статичного навантаження. Проте у 3 хворих із системним ЮІА, 4 пацієнтів з ЮДМ і 2-х дітей з недиференційованим системним захворюванням сполучної тканини (СЗСТ) під час використання пульс-терапії або високих початкових лікувальних доз ГКС відбулися компресійні переломи хребців.

Ще одним небезпечним, але, на щастя, рідкісним ускладненням є розвиток асептичного некрозу голівок трубчастихкісток, який ми спостерігали у 2-х хворих на ЮІА, які тривалий час отримували преднізолон. Виникнення під час лікування ГКС артралгій, особливо в плечовому, кульшовому і колінному суглобах, повинно насторожувати лікаря щодо розвитку цього ускладнення.

Запобігти розвитку ускладнень від системного застосування ГКС дозволяє проведення адекватного клініколабораторного моніторингу зі своєчасною корекцією терапії.

Рис. 3. Прояви синдрому екзогенного гіперкортицизму: типове місяцеподібне лице, перерозподіл жирової тканини, гірсутизм, стрії (спостереження проф. Ошлянської О. А.)

Вираженість небажаних ефектів у разі застосування різних ГКС може відрізнятися (табл.7).

Отже, найкращими серед синтетичних ГКС за стійкістю і виразністю лікувального ефекту і сприйманням є преднізолон і метилпреднізолон. Перевагою триамцинолону (полькортолону), на перший погляд, є менша затримка в організмі пацієнта натрію і води, тому він іноді викликає навіть схуднення хворих, але поряд з цим і слабкість, м’язову атрофію, частіше спостерігаються гастродуоденальні ерозії та виразки і вазомоторний синдром з відчуттям припливу крові до голови. Тому для тривалого застосування в педіатричній практиці цей препарат непридатний. Дексаметазон (дексазон) може призводити до значної затримки рідини в організмі з розвитком недостатності кровообігу. Кортизон у даний час практично не застосовується у зв’язку з меншою ефективністю і гіршим сприйманням.

Переваги метилпреднізолону: менша кількість побічних ефектів за збереження протизапального ефекту. Особливі переваги має препарат метипреднізолону ≪Медрол≫: наявність різних форм випуску препарату, єдиний препарат, який застосовується для пульс-терапії у дітей в Україні, наявність різних дозувань у таблетованих препаратах, що підвищує комплаєнсність пацієнтів.

У ДУ ≪ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМНУ≫ проведене дослідження щодо визначення частоти та особливостей уражень травного каналу у дітей, які отримували ГКС-терапію з приводу РЗ.

За даними Л. І. Омельченко Л.І. та І. В. Дудки (2009), серед 206 проаналізованих випадків використання ГКС у хворих на РЗ, з яких 54 – отримували ще НПЗП, а 187 – БХМТ, в 11,16 % дітей була наявна попередня шлунково-кишкова патологія. Упродовж проведення курсу ГКС нові скарги з боку травного каналу з′явилися у 26,7 % дітей. При проведенні фіброгастродудоденоскопії у 82,4 % виявлено ознаки прояви катаральної гастропатії, лише у 2,9 % випадків відзначено ерозивне ураження слизових оболонок шлунка, у 3,8 % – поширене ураження, причому всі діти з ерозивним і поширеним ураженням отримували водночас ГКС+НПЗП+БХМТ.

Помилки застосування ГКС:

  • використання пульс-терапії без обґрунтованих показань (у разі ЮІА – 36,3 %);
  • невмотивоване подовження тривалості курсів (1,4 %);
  • швидке зниження дози або спроба відміни (3,9 %) – призначення ГКС у середньотерапевтичних і високих дозах протягом 2-4 місяців; підтримувальна доза менше 6 місяців; не враховувалася вихідна добова доза під час вибору схеми зниження);
  • використання монотерапії (5,9 %);
  • підвищення дози без спроби корекції режиму прийому (1,2 %);
  • неадекватний моніторинг (14,17 %).

Моніторинг у хворих, які отримують ГКС-терапію, повинен включати:

  • контроль маси тіла, корекцію дієти;
  • контроль АТ;
  • контроль рівня глюкози в крові;
  • контроль електролітного складу плазми, корекція за необхідності;
  • контроль функціонального стану травного каналу, профілактика і лікування уражень;
  • контроль проявів та профілактика остеопорозу;
  • профілактика інфекційних ускладнень.

Раціоналізація системної глюкокортикоїдної терапії РЗ у дітей передбачає:

  • початок за суворими показаннями;
  • стартова доза повинна залежати від активності хвороби;
  • раціональний та індивідуалізований розподіл добової дози;
  • ширше використання альтернуючих схем;
  • урахування наявності коморбідної патології та імунного статусу (гастропротекція, лікування остеопорозу тощо);
  • мінімально ефективна доза і мінімально можлива тривалість курсу.

Незважаючи на відстуність доказової бази ефективності ГКС у разі РЗ згідно сучасних вимог, їхня безумовна клінічна ефективність підтверджена півстоліттям успішного використання.

Їх призначення подарувало життя багатьом людям, які хворіють на тяжкі автоімунні захворювання. Відкриття надзвичайно високої їх ефективності при РА в свій час стало проривом в лікуванні цієї хвороби і послужило підставою для присудження в 1950 році Нобелівської премії з медицини американським вченим Хенчу, Кендалу і Рейхстену.

Проте, незважаючи на багаторічний досвід застосування ГКС-терапії при РЗ у дітей, вибір препарату й індивідуальної для кожного хворого схеми лікування представляє певні труднощі. Тому остаточне рішення про її доцільність і режим проведення, особливо, у вигляді пульс-терапії, з метою отримати максимальний терапевтичний ефект і запобігти розвитку ускладнень, має прийматися фахівцями клінік ревматологічного профілю, що мають відповідну кваліфікацію, що грунтується на достатньому клінічному досвіді у застосуванні засобів цієї групи.

Вкрай необхідно виключити використання в педіатричній практиці при відсутності показань (з жарознижувальною метою), конкретизувати показання для початку ГКС-терапії і доцільність проводити пульс-терапії, схем моніторування і методи профілактики небажаних подій у Національних протоколах лікування РЗ, впровадження карт отримання ГКС.

You need to add a widget, row, or prebuilt layout before you’ll see anything here. 🙂
0
Posted by adau in журнал, 0 comments
МОЛЕКУЛЯРНА ДІАГНОСТИКА АЛЕРГІЇ ОЧИМА ЛІКАРЯ ПЕРШОГО КОНТАКТУ : КОЛИ І ЯК ЇЇ ВИКОРИСТОВУВАТИ?

МОЛЕКУЛЯРНА ДІАГНОСТИКА АЛЕРГІЇ ОЧИМА ЛІКАРЯ ПЕРШОГО КОНТАКТУ : КОЛИ І ЯК ЇЇ ВИКОРИСТОВУВАТИ?

Беш Л.В., Мацюра О.І., Слюзар З.Л.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Протягом останніх років пошире ність алергічних захворювань набуває пандемічних масштабів. Сьогодні збу лися пророчі слова нашого відомого співвітчизника академіка О.О. Бого мольця, який багато років тому сказав, що «прийде час і алергія буде на устах і в думках кожного клініциста». Прак тично щороку росте частота даної па тології, водночас спостерігається пізня діагностика алергічних захворювань навіть у сім’ях, де прослідковується обтяжена атопією спадковість. Така складна ситуація диктує потребу пошу ку нових, точних методів специфічної діагностики алергії.

У даній публікації хочемо зупинити ся на сучасних можливостях специфіч ної діагностики алергії in vitro. Відкрит тя в кінці 1960х р.р. IgE дало початок новому підходу в діагностиці алергії: практично була відкрита ера можли востей визначити рівень специфічних IgE до конкретних алергенів [2]. Про тягом багатьох років обсяг знань щодо методик визначення специфічних IgE постійно збільшувався, вдосконалюва лася якість тестування. Ще зовсім не давно для проведення такої діагности ки застосовували виключно екстракти алергенів. Але сьогодні доведено, що цільний алерген складається з компо нентів (білкових молекул), частина з яких може бути замаскована (ніби не видна в нативному алергені). Алерген містить багато епітопів і чим більше їх, тим більше сценаріїв алергії він може реалізувати [2,3 ]. Така ситуація дик тувала потребу подальшого вдоско налення алергодіагностики. На наших очах твориться просто революція в алергології, яку започаткував професор Віденського університету А.Валента, запропонувавши молекулярну (компо нентну) діагностику алергії. На сьогодні ВООЗ саме цей метод визнає найбільш інформативним щодо ідентифікації біл ків, винних у розвитку алергічних реак цій [6]. Водночас навіть сьогодні серед лікарів є скептики, які неоднозначно відповідають на питання: Молекуляр на діагностика алергії – мода чи потреба? Знання щодо цього методу діагнос тики протягом останніх років постійно вдосконалюються і нині в час, щоб їх узагальнити. У даній публікації ми не прагнемо провести широкомасштаб ний аналіз усіх відомих молекул (ком понентів) алергенів, а хочемо показати конкретні практичні рішення щодо мож ливостей застосувати цей метод і його роль у підвищенні ефективності ліку вання пацієнтів з симптомами алергії. Іншими словами, хочемо подивитися на молекулярну діагностика алергії очима лікаря першого контакту.  Коли і як її використовувати? Як інтерпрету вати дані? Молекулярна алергодіагнос тика, без сумніву – ефективний метод, лише в досвідчених руках лікаря, який має відповідні знання.

Сьогодні алгоритм діагностики алергічних захворювань згідно реко мендації міжнародних настанов пови нен виглядати таким чином:

Перший етап: збір анамнезу, об’єк тивне обстеження, у разі харчової алергії харчовий щоденник та елімінаційно провокаційний тест. Другий етап: Ви значення in vitro рівня специфічних IgE в реакціях з екстрактами алергенів IgE і/або шкірні приктести. Третій етап: молекулярна (компонентна) діагности ка алергії [1].

Сьогодні найбільш чутливим і ви сокоточним методом визначення спе цифічних IgE в крові пацієнта визнана технологія ImmunoCAP (виробництво компанії Phadia AB, Thermo Fisher Scientific, Швеція). Нині у світі 80% ви явлення специфічних імуноглобулінів IgE виконується власне даним методом [6]. ВООЗ визнає діагностику з вико ристанням ImmunoCAP «золотим стан дартом», оскільки ця методика довела свою точність і стабільність результатів у незалежних дослідженнях [8]. У на становчому документі Всесвітньої Ор ганізації Алергологів вказано: «Техно логія ImmunoCAP з понад 6000 науко вих статей, які демонструють її клініч ну    цінність, сьогодні сприймається як «еталонний стандарт» для тестування IgEантитіл in vitro» [3. 5]. На переваги методу ImmunoCAP вказує Глобальний Атлас Алергії, опублікований Європей ською академією алергології і клінічної імунології: «Сьогодні системою, яка найчастіше застосовується для ви значення    алергенспецифічного    IgE, є система ImmunoCAP (Thermo Fisher Scientific, Упсала), яка вважається «зо лотим стандартом» для діагностики алергічних станів in vitro» [9]. Дана методологія дозволяє визначати рівень специфічних IgE і до екстрактів алерге нів, і до окремих компонентів (білкових молекул) алергенів.

Коли в умовах практичної медици ни потрібна молекулярна діагностика алергії? Хто повинен вирішувати пи тання щодо потреби проведити таку діагностику? Відповідь однозначна: лише лікар, який має відповідні знання в цій галузі. Адже існують різні мето ди   компонентної   діагностики   алергії, і вибір методу залежить від анамнезу хвороби пацієнта, особливостей її клі нічних симптомів. Зокрема, анафілак сія в анамнезі, прогнозована полісен сибілізація і неможливість визначити причину алергії іншими методами є по казанням до проведення комплексного (мультиплексного) обстеження (методи ISAC, ALEX). Тоді як потреба до обсте ження (конкретизації) причин алергії в певній групі алергенів є показанням до застосування фрагментарного дослі дження з використанням різних пане лей алергенів.

Треба визнати, що молекулярна діа гностика алергії дуже часто необхідна у разі потреби прогнозування важкої сис темної алергічної реакції – анафілаксії. Анафілаксія – це тяжка форма, потен ційно загрозлива для життя, генералі зованої або системної реакції гіперчут ливості, яка характеризується швидким початком з небезпечними для життя по рушеннями дихання та кровообігу і, як правило, пов’язана з проявами на шкірі та слизових оболонках [11].

Анафілаксія розвивається у 0,5 – 2,0 % людей. Основними тригерами в розвитку анафілаксії у дітей є харчові продукти (40 – 45 %), медикаменти (30– 35 %), жалючі комахи та латекс (10 – 12 %), інше (10 – 15%) [1, 10].

Найчастіше першим дзвіночком алергічної патології є харчова алергія, яка як правило, стартує у немовлят і дітей раннього віку. Серед основних продуктів, які можуть спричинити ана філаксію у дітей, є молоко, яйця, соя, пшениця, арахіс, горіхи та морепродук ти [12]. Найпоширенішою причиною летальних наслідків серед харчових алергенів у загальній популяції є вжи вання арахісу [4].

Молекулярна діагностика алергії дозволяє прогнозувати ризик харчо вої анафілаксії на підставі визначення групової приналежності білка.  Сьогод ні треба знати, що визначальними в даному плані є: запасні білки (storage protein), білкипереносники    ліпідів (lipid transfer protein), тропоміозини (tropomyosin proteins), парвальбуміни (parvalbumin) [1].

Запасні білки (storage protein): ста більні у разі термічної обробки, асоційо вані з тяжкими і системними реакціями: алергени горіхів і насіння. Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3 – арахіс; Сor a 9, Cor a 14 – лісо вий горіх; Jug r 1, Jug r 2 – волоський горіх; Gly m5, Gly m 6 – соя; Tri a 19 – пшениця.

Запасні білки поділяються на аль буміни (2Sальбуміни або конглютини) і глобуліни (7Sглобуліни – віциліни та 11Sглобуліни – гліциніни і легуміни).

Запасні білки в основному пред ставлені 2Sальбумінами, які, в свою чергу, належать до суперродини про ламінів, до якої також входять неспе цифічні білкипереносники ліпідів, інгі бітори альфаамілази / трипсину, білки запасу зернових – проламіни. Вони є мажорними харчовими алергенами в насінні багатьох рослин (однодольних і дводольних), які є важливим живиль ним середовищем під час проростання і росту.

2Sальбуміни відрізняються великою кількістю сірковмісних амінокислот. Вони викликають сенсибілізацію безпо середньо через травний канал, однак висока стабільність їх внутрішньої біл кової структури дозволяє припустити, що ці білки здатні долати бар’єр слизо вої оболонки кишок, викликаючи сен сибілізацію і формування алергічної відповіді. Всі 2Sальбуміни мають схожі фізикохімічні властивості, високу стій кість до теплової денатурації (смажен ня, випікання, варіння), гідролізу шлун ковими протеазами (пепсин, трипсин), тому демонструють високу алергенну властивість. Проте слід пам’ятати, що не всі 2Sальбуміни є мажорними алер генами. Скелет цистеїнових залишків 2Sальбумінів   є   висококонсервативним, існує низька гомологія амінокис лотних послідовностей всередині та ззовні видів рослин. В цілому ступінь гомології амінокислотних послідовнос тей 2Sальбумінів коливається від 14 до 40%. Хоча 2Sальбуміни мають ви соку структурну гомологію, перехресна реактивність не є частою у цій родині білків [10].

2Sальбуміни  були  ідентифіковані у  таких  продуктах:  східній  гірчиці  (Bra j 1); рапсі (Bra n 1); чорній гірчиці (Bra ni 2S альбумін); ріпі (Bra r 1); нуті (Cic a 2S альбумін); гречці (Fag e 10, Fag e 16); сої (Gly m 2S альбумін); насінні со няшника (Hel a 2S альбумін); чорному грецькому горосі (Jug n 1); кеш’ю (Ana o 3); мигдалі (Pru du 2S альбумін); рицині (Ric c 1, Ric c 3); насінні кунжуту (Ses i 1, Ses i 2); жовтій гірчиці (Sin a 1); горі сі пекан (Car i 1); бразилійському горісі (Ber e 1); арахісі (Ara h 2, Ara h 6, Ara h 7); лісовому горісі (Cor a 14); фісташках (Pis v 1) [ 12 ].

Білкипереносники ліпідів (lipid transfer protein): стабільні у разі тер мічної обробки, асоційовані з тяжкими і системними реакціями: алергени фрук тів, овочів, горіхів, пилку. Pru P 3 – пер сик; Mal d 3 – яблуко; Cor a 8 – лісовий горіх; Jug r 3 – волоський горіх; Ara h 9 – арахіс; Tri a 14 – пшениця; Gly m 1 – соя [ 12].

Тропоміозини (tropomyosin prote ins): стабільні у разі термічної обробки, асоційовані з тяжкими і системними реакціями. Існує висока спорідненість і ризик перехресної реакції всередині родини: алергени морських продуктів, кліщів, тарганів, нематод – Pen a 1 – коричневі креветки, Pen m 1 – тигрові креветки [11].

Парвальбуміни (parvalbumin): стабільні у разі термічної обробки, асо ційовані з тяжкими і системними реак ціями. Високий ризик перехресних ре акцій: алергени риб і амфібій. Gad c 1– тріска, Cyp c 1 – короп [12].

Харчова анафілаксія в ранньому віці може перебігати з розвитком не специфічних симптомів, серед яких є постійний плач дитини, сонливість, сльозотеча, болі в горлі, тривога, оні міння кінцівок, порушення ковтання та вимови [1]. У дітей важко з’ясувати тригери, менш інформативними є збір анамнезу та суб’єктивна оцінка скарг, часто симптоми є транзиторними або виражені неяскраво. У літературі опи сані труднощі ідентифікації анафілаксії у дітей раннього віку через пошире ність в даній віковій категорії вірусних екзантем, респіраторних симптомів при вірусних інфекціях, болів в животі (гастроезофагальний рефлюкс, закреп тощо), а також розвиток тахікардії через плач чи дискомфорт [3].

Існує практична класифікація важ кості анафілактичної реакції, згідно якої виділяють три ступені її розвитку: легкий, середній, важкий. При цьому можуть уражатися різні органимішені: шкіра, травний канал, серцевосудинна та нервова системи [5].

Шкірні симптоми наявні переважно в усіх дітей раннього віку у разі розви тку анафілаксії. При цьому можуть спо стерігатися різні прояви: висипання, свербіж, гіперемія, набряк. Слід зазна чити, що в даній віковій групі свербіж наявний частіше на долонях, стопах, голові, проте може бути і генералізо ваний.   Шлунковокишкові   симптоми від легкого свербежу чи відчуття по колювання в роті, нудоти до спастичних болів у животі, повторного блювання, діареї. Респіраторні симптоми – за кладеність носа, ринорея, охриплість, бронхоспазм, ціаноз, зупинка дихання. Серцевосудинні зміни – тахікардія, брадикардія, гіпотензія, колапс, пору шення ритму, зупинка серця. Невро логічні симптоми – зміна активності, в’ялість, маячіння, боязнь смерті, сплу тана  свідомість, втрата   притомності [8].

Найчастіше ранніми гострими озна ками анафілаксії є слизові виділення з носа, свербіж очей, губ, вух, набряк лиця. Важкі реакції асоціюються з роз витком бронхоспазму і ларингоспазму. Можливий розвиток абдомінальних симптомів (гострий біль у животі, блю вання, діарея) і гіпотензії [10].

Симптоми та ознаки анафілаксії за звичай розвиваються від кількох хвилин до двох годин після контакту з алерге ном. Якщо говорити про харчову алер гію, то симптоми у разі IgEзалежної алергії розвиваються переважно через 15–30 хв після спожитого продукту.

Впродовж останніх років суттєво розширились можливості прогнозуван ня розвитку харчової анафілаксії на підставі застосування молекулярних методів діагностики.  Представляємо два клінічні випадки розвитку анафі лаксії у пацієнтів раннього віку, які спостерігаються в умовах Львівського міського дитячого алергологічного цен тру, що функціонує на базі НКП “Кому нальна міська дитяча клінічна лікарня м. Львова”.

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК №1.

Пацієнт Марко, 2 роки 11 місяців.

Народився від 1 вагітності, 1 поло гів. Перебіг вагітності та неонатальний період пройшли без жодних особливос тей. Сімейний анамнез обтяжений: у батьки бронхіальна астма й алергічний риніт. У 2 місячному віці виникли пер ші висипання на шкірі. На цей момент мама годувала виключно грудним мо локом. Лікарем була скорегована ді єта матерігодувальниці (виключення молочних продуктів та телятини), всі симптоми регресували. В 5місячному віці у зв’язку зі зменшенням кількості грудного молока батьки самостійно вве ли кисломолочну суміш. Упродовж двох стан дитини поступово погіршувався: виникли неспокій, плач, з’явився генералізований висип на тілі. З даними скаргами звернулися до лікаряалерголога. Призначено суміш на основі повного гідролізу білка, яку дитина приймала впродовж наступних семи місяців. Поступово згідно віку вводилися безмолочні прикорми (овочі, фрукти, крупи, м’ясо).

В однорічному віці провели визначення специфічних IgE в крові (RBiopharm AG, Німеччина) й отримали такі результати: молоко 2,51 МО/мл (2 клас), αлактоальбумін – 0,60 МО/мл (1 клас), βлактоглобулін – 3,15 МО/мл (2 клас), казеїн – 1,7 МО/мл (2 клас), бичачий сироватковий альбумін – 0,49 МО/мл (1 клас), лісовий горіх – 2,91 МО/мл (2 клас).

Після проведеного тестування дитині запланували оральну провокаційну пробу з молоком і призначили повну елімінацію горіхів. За 4 тижні до проведення проби проводилася діагностична елімінація продукту (молока і його похідних).

Пацієнту виключили ліки, які можуть вплинути на реакцію – антигістамінні (на 10 днів), глюкокортикостероїди (на 3 тижні).

Оральну провокаційну пробу з без лактозним молоком провели за методикою Регіонального Центру Венето Діагностики та Лікування Харчової Алергії Університетської Лікарні м. Падуя, Італія (керівниця – професорка Антонелла Мураро).

У клініці дитина спожила 66 мл безлактозного молока (100 мл молока – 3,3 г протеїну) і сумарно отримала 2,178 г протеїну. В процесі проби виникли генералізовані висипання на тілі, свербіж. Дитині введено довенно антигістамінний препарат І покоління та глюкокортикостероїд.

Таким чином, у дитини підтвердже на алергія до білків коров’ячого молока. Рекомендовано: щоденно вживати молоко в об’ємі 20 мл (0,66 г протеїну) з метою формувати толерантність до даного продукту. За відсутності симптомів загострення заплановане поступове збільшення об’єму продукту під контролем лікаря.

У 2 річному віці дитини була проведена комплексна молекулярна діагностика із застосуванням обстеження ALEX. Загальний IgE – 8 KU/L. МОЛОКО: коров’яче молоко Bosd_milk (E) – 1,54 KUA/L (2 клас), Bos d 5 (M) – 0,45 KUA/L (1 клас), Bos d 8 (M) – 0,30 KUA/L (1 клас); коза Сap h_milk (E) – 1,14 KUA/L (2 клас); вівця Ovi a_milk (E) – 0,69 KUA/L (1 клас). ГОРІХИ. Горіх лісовий Cor_a hazel (E) – 4,30 KUA/L (2 клас), горіх лісовий Cor a 11 (M) – 0,34 KUA/L (1 клас), горіх лісовий Cor a 14 (M) – 6,80 KUA/L (3 клас). Горіх волоський Jug r_nut (E) – 3,41 KUA/L (2 клас), горіх волоський Jug r 1 (M) – 3,76 KUA/L (2 клас), горіх волоський Jug r 2 (M) – 1,81 KUA/L (2 клас). Пекан Car i (E) – 5,16 KUA/L (3 клас). ІНШЕ: Гірчиця Sin (E) – 0,51 KUA/L (1 клас). Впродовж 14 місяців індукції оральної толерантності вдалося досягнути ліберальної молочної дієти. Дитині призначена строга елімінація горіхів, гірчиці та їх похідних.

У віці 2 роки 9 місяців під час перебування в ресторані дитину пригостили шматком торта з горіхами. Мати в цей час вийшла на вулицю погуляти з меншою дитиною, а батько відволікся розмовами з друзями. Приблизно через 3 хвилини дитина стала різко неспокійна, безперервно плакала і спостерігалося порушення мови. Про даний епізод повідомили маму, тому вона пильно спостерігала за симптомами і приготувала аптечку невідкладної терапії. Через 5 хвилин виникли генералізовані висипання на тілі, через 7 хвилин – різкі болі в горлі та животі, через 10 хвилин – бронхіальна обструкція. Мати ввела одну дозу епінефрину (EpiPen Junior 0,15 мг) та зробила одну інгаляцію сальбутамолу 100 мкг. Шлунковокишкові та респіраторні симптоми повністю зникли через 10 хвилин, висипання регресували до 40 хвилин, проте ще впродовж трьох годин спостерігалися блідість шкіри покривів та скарги дитини на болі голови (пов’язано з уведенням епінефрину). Вимірювання артеріального тиску дитині не проводили.

Хлопчик свідомості не втрачав. Батьками було порушено основне правило – повна елімінація горіхів з раціону та контроль за випадковим потраплянням їх в організм дитини. На щастя, мати пройшла навчання для батьків у Львівському міському дитячому алергологічному центрі щодо алгоритму дій надання допомоги дитині до приїзду бригади швидкої допомоги і була забезпечена засобами невідкладної допомоги.

У хлопчика симптоми анафілаксії розвинулися системно (шкірні, шлунково-кишкові, респіраторні, неврологічні) і швидко (перші скарги через 3 хвилини з моменту споживання винного продукту).

Нами проведений аналіз причини анафілаксії у пацієнта. У хлопчика були виявлені антитіла до запасних білків (storage proteins) – Cor a 14, Jug r 1, алергія до яких часто зберігається впродовж всього життя. Ця група здатна викликати важкі системні реакції, анафілаксію. Сенсибілізація переважно відбувається в ранньому дитячому віці, навіть без прийому в їжу.

Молекула Cor a 14 (Corylus avellana, ліщина звичайна) належить до родини Betulaceae (березові), біологічна функція – 2S-альбумін, молекулярна маса – 13 – 14 кДа. Алерген належить до групи запасних білків, які містяться в лісовому горісі у великій кількості. Наявний у насінні бавовни, соняшника, гірчиці, кунжуту, а також інших видів горіхів – бразилійського, грецького, арахісу, кеш’ю. Не має зв’язку з пилком рослин. Молекула Jug r 1 (Juglans regia, горіх грецький) належить до родини Juglandaceae (горіхові), біологічна функція – 2S-альбумін, молекулярна маса – 14 – 16 кДа.

Клінічне значення: пов’язаний з важкою реакцією. Нами були проаналізовані молекули анафілаксії. На рисунку 1 показано ризик розвитку анафілаксії, зокрема наявність у пацієнта молекул з групи запасних білків, а сааме: горіх лісовий Cor a 14 та горіх волоський Jug r 1.

Таким чином, на підставі аналізу даних анамнезу та лабораторних показників батькам були надані рекомендації:

  1. Повна елімінація горіхів, сезаму з раціону і помешкання, де проживає дитина. Бути обережними у закладах масового харчування, оскільки там можуть потрапляти до страви сліди заборонених для дитини продуктів (під час приготування випічки, соусів, салатів або сервірування страв).
  2. Забезпечити наявність автоін’єктора з епінефрином. Батьки повторно пройшли навчання щодо розпізнавання симптомів анафілаксії в дитини, правил і способу введення ліків невідкладної терапії.

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК №2.

Пацієнтка Соломія, 2 роки 6 місяців. Народилася від 3 вагітності, 2 пологів. Перебіг вагітності та неонатальний період пройшли без жодних особливостей. Сімейний анамнез обтяжений: у батька поліноз. Упродовж першого року життя була виражена сухість шкіри, періодично користувалися емолієнтами.

У віці 1 рік 9 місяців був гострий обструктивний бронхіт, лікувалася амбулаторно під контролем сімейного лікаря. До алерголога не зверталися, гіпоалергенної дієти ніколи не застосовували.

У 2 роки 3 місяці дитина перебувала з батьками на дачі. На столі була сушена риба – короп і тріска. Дівчинка тримала в руках рибу і бавилася нею. І раптом батьки почали спостерігати появу плямистих зливних висипань на тілі, почули часте дихання зі свистом на відстані, побачили страх в очах дитини.

Часовий інтервал розвитку симптомів чітко з’ясувати не вдалося, приблизно 20 – 40 хвилин з моменту контакту з алергеном. Вони терміново поїхали в медичну установу, де дом’язово ввели дексаметазон і супрастин. Прояви гострої алергічної реакції спостерігалися вперше в житті.

У дівчинки був розвиток анафілаксії, симптоми розвинулися системно (шкірні та респіраторні) і швидко (20 – 40 хвилин).

Дитина була проконсультована лікарем-алергологом і пройшла комплексне обстеження ALEX. Загальний IgE – 2 928 KU/L. РИБА. Атлантична тріска Gad m (E) – 45,66 KUA/L (4 клас), Gad m 1 (M) – 46,67 KUA/L (4 клас), Gad m 2 + 3 (M) – 3,36 KUA/L (2 клас). Короп Cyp c 1 (М) – 42,61 KUA/L (4 клас). Оселедець атлантичний Сlu h (E) – 5,79 KUA/L (3 клас), оселедець атлантичний Сlu h 1 (М) – 49,05 KUA/L (4 клас). Лосось Sals (E) – 2,42 KUA/L (2 клас), Sal s 1 (M) – 45,58 KUA/L (4 клас). Атлантична скумбрія Sco s (E) – 0,53 KUA/L (1 клас), Sco s 1 (M) – 48,82 KUA/L (4 клас). Тунець Thu a (E) – ≤ 0,10 KUA/L (0 клас), Thu a 1 (M) – 43,12 KUA/L (4 клас). Риба-меч (Хір g 1) – 43,83 KUA/L (4 клас).

Результати тестування були дуже несподіваними для батьків. Вони немогли погодитися з тим, що в їхньої дитини розвинулася важка реакція на рибу, бо ніхто з членів сім’ї не любить рибу і її практично ніколи вдома не бувало. Такому факту є наукове пояснення, відповідь на яке дає аналіз причин анафілаксії.

Аналіз причини анафілаксії у пацієнтки дозволив виявити антитіла до парвальбумінів – Cyp c 1 – короп, Gad m 1 – тріска, Сlu h 1 –оселедець атлантичний, Sal s 1 – лосось, Sco s 1 – атлантична скумбрія, Хір g 1 – рибамеч. Ця група здатна викликати важкі системні реакції, анафілаксію. Сенсибілізація може відбуватися в ранньому дитячому віці навіть без прийому в їжу.

Молекула Gad c 1 (Gadus morhua, атлантична тріска) належить до родини Gadidae (тріскові), біологічна функція – парвальбумін, молекулярна маса 12,3 кДа. Належить до родини парвальбумінів – невеликих кальцій-зв’язуючих буферних білків, які містяться в м’язах хребетних і беруть участь у розслабленні м’язів. Є не лише основним алергеном тріски, а маркером алергії на рибу. Його алергенна активність залежить від амінокислотних послідовностей, а не від конфігурації білка.

Сенсибілізація виникає незалежно від температурної обробки та дії ферментів травного каналу. Алергічні реакції можуть виникати у разі споживання риби, вдиханні випарів під час приготування чи дотику до шкіри. Існує велика перехресна реактивність між різними видами риб.

Підсумовуючи дані анамнезу йотриманих лаборторних даних, батькам були надані такі рекомендації:

  1. Повна елімінація риби та морепродуктів з раціону і помешкання де проживає дитина. Бути обережними у закладах масового харчування, оскільки там можуть потрапляти до страви сліди білка риби (у процесі готування, смаження, сервірування). Уникати суші барів.
  2. Забезпечити наявність автоін’єктора з епінефрином. Батьки пройшли навчання щодо розпізнавання симптомів анафілаксії в дитини, правил і способу введення ліків невідкладної терапії.
  3. Не відвідувати дельфінарії, зоопарки, оскільки там використовують рибу для харчування тварин. Не брати дитину на риболовлю та уникати відвідування рибних господарств.
  4. Динамічне спостереження сімейним лікарем за місцем проживання. Плановий візит до алерголога через 6 місяців.

Висновки

Визначаючи напрямок і глибину діагностичного пошуку із застосування специфічної алергодіагностики in vitro, ми мусимо думати, думати і ще раз думати над кожним пацієнтом. Підгрунтям для правильного рішення є знання сучасних, у тому числі молекулярних, методів алергодіагностики, а також логічне мислення і власний клінічний досвід. Не існує єдиного рецепту на всі випадки. Не можна говорити : Цей метод використовуємо завжди! або Цей метод не використовуємо ніколи! Ключ до успішного діагностичного пошуку індивідуальний підхід. Медицина – не математика.
Можливо, завтра, а, може, післязавтра з’являться нові діагностичні можливості, адже „Qui quaerit, invenit – хто шукає, знаходить”. У цьому контексті дуже злободенно звучать слова Роберта Годдарі «Важко визначити межу неможливого : те, що вчора було тільки мрією, нині набуває рис надії і стає реальністю завтра».

Список літературних джерел у редакції

PDF версія.

0
Posted by adau in журнал, Новини, 0 comments

Вступне слово Керівника проєкту “Алергія у дитини” Лесі Беш до нового номеру журналу

Дорогі колеги! Ми звикли, що один день у році, День медичного працівника, вся країна з вдячністю говорить про медиків. Лише один день! Але цей рік змінив все…
Життя завжди ставить перед медиками нові виклики. Але сьогодні, в час пандемії, яка захопила світ, нам було важко як ніколи. Невідома хвороба, величезний, не знаний сучасному поколінню медиків потік важких хворих. Все це лягло майже непідйомною ношею на плечі медицини.
А ще, пандемія залякала і відізолювала людей. Карантин став великим випробуванням для кожного. Фізичні обмеження і пов’язані з ними моральні травми вибивали зі звичного ритму життя, створювали дискомфорт і змушували підлаштовуватись під обставини, які від людини не залежали. Не всім вдавалося вистояти самотужки і тут також не дозволили людям опустити руки медики. Вони повинні були вести себе спокійно, виважено, дуже професійно, правильно поступати, хоча так, направду, змінилося все…
І цього року про медиків з вдячністю говорили щодня. Саме завдяки Вам, колеги, всім медичним працівникам, відчуття свободи і щастя повернулося до людей. Вони знову відчули, яке прекрасне життя. Життя!
Це – спів птахів вранці, сонячний промінь, який повзе по стіні над ліжком, листя дерева, яке привітно махає нам у вікно, глибинно-синє небо, шум міста, яке прокидається – сигнали машин, цокання підборів… Господи, яке чудове життя!
І сьогодні хочеться ще раз скласти велику подяку медикам!!! Наші медики – це люди-творці, люди-діячі, люди-воїни. Ті, хто вкладає в боротьбу з хворобами не лише свою енергію, знання, любов і душу, але й власне здоров’я і навіть життя.
Розумію, як складно тримати баланс у житті медика : бути професіоналом у своїй справі і водночас реалізуватися в статусі доброго сім’янина та викроїти час для постійного вдосконалення. Бажаю вам усім, колеги ідеального балансу.
І ще велика подяка всім нашим пацієнтам за стійкість у цей непростий для всіх рік, за віру в нас і довіру. Хіба можна передати словами відчуття, коли ти бачиш вдячний погляд важкого хворого, якому ти допоміг?
Міцного здоров’я вам, колеги, успіхів у нашій дуже непростій, але вдячній справі! Гарного настрою, позитиву! Бережіть себе!

0
Posted by adau in журнал, 0 comments
“Педіатрична астма в реальному житті” (PeARL) розпочинає опитування

“Педіатрична астма в реальному житті” (PeARL) розпочинає опитування

Шановні колеги!
“Педіатрична астма в реальному житті” (PeARL) розпочинає опитування,
щоб оцінити, як педіатрична астма в даний час контролюється у всьому
світі та яким має бути оптимальний моніторинг.
Висновки будуть використані у взаємодії з опублікованою доказовою
базою для формування рекомендацій щодо моніторингу дитячої астми.

Опитування призначене для лікарів, медсестер, дослідників, які ведуть
дітей з БА . Це займе лише 6-11 хвилин вашого часу.

Щоб взяти участь в опитуванні, натисніть тут:
https://www.surveymonkey.com/r/XSJWJPK

0
Posted by adau in журнал, конференції, Новини, 0 comments
АНТИГІСТАМІННІ ПРЕПАРАТИ В ПРАКТИЦІСІМЕЙНОГО ЛІКАРЯ: ЗАПИТАННЯ І ВІДПОВІДІ

АНТИГІСТАМІННІ ПРЕПАРАТИ В ПРАКТИЦІСІМЕЙНОГО ЛІКАРЯ: ЗАПИТАННЯ І ВІДПОВІДІ

Беш Л.В., Беш О.М.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Значна розповсюдженість алер­гічної патології, неухильне зростання її частоти в усьому світі, пресловутий «алергічний марш», який, стартуючи в ранньому дитинстві, нерідко супрово­джує хворого протягом усього життя, зумовлюють надзвичайну зацікавле­ність до даної проблеми. Така ситуація стимулює швидкий розвиток наукових досягнень у галузі алергології, розши­рюється розуміння природи алергічних процесів, з’являються нові медикамен­ти, які дозволяють ефективно контр­олювати алергічну патологію. Однак і сьогодні безперечне лідерство у ліку­ванні алергії утримують антигістамін- ні препарати. Багаторічний досвід їх клінічного застосування і результати серйозних мультицентрових рандомізо- ваних досліджень переконливо довели високу ефективність цих препаратів у лікуванні алергічних захворювань [1, 2 ]. Водночас, сьогодні ми володіємо багатогранною й іноді неоднозначною інформацією щодо застосування анти- гістамінних препаратів і в реальній клі­нічній практиці далеко не просто лікарю відповісти на запитання : Кому і коли показане призначення цих медикамен­тів? Який препарат обрати для конкрет­ного пацієнта?

На сьогодні у клінічній практиці за­стосовуються антигістамінні препара­ти різних поколінь. І при цьому не існує найкращого препарату на всі випадки. У другій половині 90-х років ХХ століт­тя були синтезовані нові неседативні антигістамінні препарати другого поко­ління (фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин). Перевагою цих пре­паратів були безпосередня активність (кінцеві метаболіти) і більша спорідне­ність до Н1-рецепторів, що дало мож­ливість зменшити їхню терапевтичну дозу [ 3 ].

На сторінках спеціальної лі­тератури, конференціях і симпозіумах різного рівня і сьогодні ведеться жвава дискусія, предметом якої є відповідь на питання : Чи мають право ці препара­ти називатися антигістамінними пре­паратами III генерації?

Однозначну від­повідь сформувати складно, оскільки можна привести аргументи з багатьох досліджень, одні з яких дають ствердну, а інші заперечливу відповідь. Але чи це так важливо для практичної медицини? На наш погляд, ні. Важливо знати, що

існують препарати другої генерації, які піддаються метаболізму, і нові засоби, які є їхніми активними метаболітами, так звані неседативні антигістамінні препарати [4, 5].

Представляємо наші відпові­ді на запитання щодо застосуван­ня антигістамінних препаратів, які нам найчастіше задають практич­ні лікарі.

І перше з них : Який пре­парат є клінічно найефективніший? Чи взагалі існує найкращий препарат?

На наш погляд, однозначної відповіді на це запитання немає. Зокрема, лі­кування хронічної алергічної патології (хронічна кропив’янка, алергічний риніт) потребує застосування активних мета­болітів антигістамінних препаратів II по­коління (в англомовній літературі – неседативні антигістамінні). Найбезпеч­ніші, найбільш вивчені в педіатричній практиці – молекули Левоцетиризину і Дезлоратадину (дуже швидко почина­ють діяти, не виявляють седативного ефекту, можуть застосовуватися три­вало і в різному дозуванні). Багаторічне застосування і доведена безпека схи­ляють лікарів до вибору саме цих пре­паратів.

Обираючи препарат для лікування конкретного пацієнта, в реальній клі­нічній практиці лікар найчастіше віддає перевагу медикаментам з оптимальним співвідношенням ефективність/безпечність/ціна. В такій ситуації на особли­ву увагу заслуговують якісні генеричні лікарські засоби. Якщо говорити про європейські генерики найсучасніших антигістамінних препаратів, слід від­значити генеричний левоцетиризин (Алерзин), який виробляється відомою фармацевтичною компанією ЕГІС у від­повідності до європейських стандартів. Препарат має привабливе співвідно­шення ціна/якість і випускається в різ­них формах (таблетки по 5 мг, краплі – в 1мл міститься 20 крапель – 5мг), що дозволяє індивідуалізувати терапію. Особливо привабливою для педіатрів є крапельна форма препарату, яка до­зволяє оптимально дозувати препарат навіть для немовлят, починаючи з шес­тимісячного віку.

Особливі труднощі у пошуку тера­певтичної тактики із застосуванням антигістамінних препаратів породжує спонтанна хронічна кропив’янка, яка характеризується багатогранною різ­ноплановою етіологією. Дана патологія є трудною і дуже виснажливою і для лікаря, і для хворого. Пацієнти довго ходять кругами – від одного лікаря до ін­шого, поки не знайдуть того спеціаліс­та, який вирішить проблему. Сьогодні не існує суворого переліку обстежень у разі спонтанної хронічної кропив’янки, і водночас доведено, що розширена діагностична програма рекомендована далеко не завжди, лікування даної па­тології повинно бути системним, комп­лексним та індивідуальним. Препара­тами першого вибору є антигістамінні. Протягом останніх років активно диску­тується питання тривалості їх застосу­вання. Більшість науковців і практичних лікарів вважають допустимими тривалі курси терапії 3-6-9 і навіть 12 місяців [ 4, 5 ]. Окремі практичні лікарі мають досвід багаторічного безперервного застосування препаратів цієї групи. З іншого боку, необгрунтовано тривале вживання антигістамінних препаратів може призвести до небажаних наслід­ків. Єдино правильний вихід у такій си­туації – індивідуальний підхід до вибору тривалості лікування, який базується на оцінці особливостей перебігу хворо­би у конкретного пацієнта й аналізі спів­відношення користь/ризик призначення препарату.

Який препарат у такому разі є клі­нічно найефективніший?

Відповідь на це питання шукають науковці і практики протягом багатьох років. Активно обго­ворюється сьогодні також питання мож­ливості збільшення терапевтичної дози неседативних антигістамінних препара­тів II генерації левоцетиризину і дезло­ратадину. Чи можливий перегляд дозу­вання цих препаратів? Який препарат є найкращим? Результати проведених досліджень неоднозначні. Зокрема, у дослідженні Potter PC, Kapp A, Maurer M, et al. (Comparison of the efficacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg in chronic idiopathic urticaria patients. Allergy. 2009; 64: 596-604) на підставі глибокого статистичного аналізу отри­мані кращі результати на фоні застосу­вання Левоцетиризину. Вже у 2014 році метааналіз 73 досліджень (9759 хворих) показав інші результати. Тривалість лі­кування антигістамінними препаратами склала від 2 тижнів до 3 місяців, при чому ліки застосовували в різних дозу­ваннях згідно інструкції і збільшення дози у 2 – 3 або навіть 4 рази. Жодний препарат не був найкращий у всіх порів­няннях (і щодо дозування, i щодо швид­кості регресії симптомів кропив’янки в різних схемах лікування) (Sharma M, Bennett C, Cohen SN, Carter B. H1- antihistamines for chronic spontaneous urticaria. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 14;11:CD006137). Таким чином, усі доступні в Україні найновіші антигістамінні препарати другої гене­рації мають задокументовану в на­укових публікаціях ефективність і без­пеку в лікуванні хронічної спонтанної кропив’янки у дозуванні, яке в 4 рази перевищує рекомендовані інструкцією дози, але жоден не має таких офіційних рекомендацій у вітчизняних протоколь­них стандартах. Чому? Тому що вітчиз­няних протокольних стандартів нині не існує. Як поступати практичним ліка­рям? Свою терапевтичну тактику треба будувати на підставі міжнародних узго- джувальних документів, які рекомен­дують у лікуванні хронічної спонтанної кропив’янки застосовувати ці препара­ти в різних дозуваннях залежно від по­треби. Треба пам’ятати, що ці препара­ти дозволені і в дозуванні, яке в 4 рази перевищує рекомендовані інструкцією дози.

Практичні лікарі часто запитують: Чи можна у разі хронічної кропив’янки застосовувати одночасно декілька су­часних антигістамінних препаратів дру­гого покоління?

Така тактика є непри­йнятною, показане застосування одно­го препарату, але при цьому дозування можна збільшувати у 2-4 рази, переви­щуючи рекомендовані інструкцією дози [6,7].

Ще одне питання активно обговорю­ється сьогодні : Чи можна застосовува­ти одночасно комбінацію антигістамін- них препаратів I і II поколінь?

Знову ж таки, ні. Така тактика є неприйнятною, показане застосування у разі хронічної кропив’янки одного препарату, але при цьому дозування можна збільшувати у 2-4 рази.

Отже, сьогодні в арсеналі практич­ної медицини є антигістамінні препарати різних поколінь, і всі вони мають свої показання для застосування у клінічній практиці сімейного лікаря. Відомо, що алергічна патологія дуже часто стар­тує уже з першого року життя дитини і, як правило, першим її дзвіночком є харчова алергія. Говорячи про харчову алергію, ми повинні розуміти, що в та­кому випадку мова йде виключно про реакції гіперчутливості на харчові про­дукти, патогенетичною основою яких є імунні механізми. Клінічна маніфеста­ція харчової алергії часто проявляється симптомами ураження багатьох органів і систем, однак найчастіше реєструють­ся зміни на шкірі у вигляді атопічного дерматиту. В лікуванні загострень да­ної патології продовжують залишатися незамінними антигістамінні препарати І покоління. Лікарі часто запитують : Чи можна сьогодні взагалі використовува­ти антигістамінні препарати першого покоління? І якщо можна, то які? Анти- гістамінні препарати першого поколін­ня застосовують у період загострення атопічного дерматиту за вираженого свербіння для досягнення седативно­го ефекту. Антигістамінні препарати І покоління продовжують залишатися незамінними для застосування в го­стрих і невідкладних станах, бо тільки вони випускаються в ін’єкційних фор­мах. У таких випадках найчастіше за­стосовують препарат Супрастин. Вод­ночас, практикуючий педіатр мусить пам’ятати, що антигістамінні препарати І генерації можуть застосовуватися ви­ключно короткими курсами (5-7 днів), їх не слід застосовувати у дітей з рес­піраторними проявами алергії, оскільки ці препарати сприяють значному збіль­шенню в’язкості назального і бронхіаль­ного секрету й утруднюють його виве­дення з дихальних шляхів.

Сьогодні науковці і практичні лікарі активно шукають відповідь на питання : Чи можна загальмувати «алергічний марш» в організмі пацієнта?

В проце­сі пошуку препаратів, які б змогли за­гальмувати трансформацію атопічного дерматиту в респіраторний алергоз, великі сподівання покладалися на антигістамінні препарати другого поко­ління. Протягом останніх років опублі­ковані результати серйозних мульти- центрових досліджень, у процесі яких з метою впливу на «алергічний марш» і профілактики бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом тривало призначали (навіть протягом 3-6 років) найсучасніші антигістамінні препарати II генерації. Однак, значущого профі­лактичного ефекту не було отримано, що дозволяє говорити про недоціль­ність такої профілактичної стратегії [ 8 ]. Більше того, в останні роки змінилися уявлення про саму природу «алергічно­го маршу». Сьогодні доведено, що це ніщо інше як натуральний перебіг ато- пічної хвороби у конкретного пацієнта. Кожний пацієнт має свою історію алер­гії.

Протягом останніх років умови, в яких доводиться працювати лікарям, швидко змінюються. З’являються нові препарати, розробляються нові про­токольні стандарти лікування. Після років процвітання доказової медицини сьогодні ми стоїмо на зломі уявлень про її реальні можливості. Все частіше організовуються дослідження в режимі реального життя, які дають можливість порівняти результати доказової меди­цини й індивідуальної практики, все частіше згадують про “персоніфіковану медицину”. У разі прийняття рішення стосовно призначення антигістамінних засобів, практичний лікар щоразу ви­рішує не лише питання щодо вибору конкретного препарату, але і тривалості його застосування. Більше того, педіатр ще й мусить враховувати вікові обме­ження. Таким чином, ситуація є доволі складною і потребує напрацювання чіт­кого алгоритму дій, які повинні бути ре­гламентовані відповідними медичними стандартами. Одначе, останні не слід сприймати як догму, а як рекомендації, які не суперечать одному з основних принципів вітчизняної медицини: “ліку­вати не хворобу, а хворого”. Тільки та­кий принцип дозволить лікарю вибрати оптимальну лікувальну схему, оскільки не існує однозначних рецептів для всіх.

Список використаних джерел знаходиться в редакції.

АЛЕРГІЯ У ДИТИНИ 25/26 2020

 Алергія у дітей 25_26 (1)-2

0
Posted by adau in журнал, 0 comments
Кропив’янка у дітей: особливості клініки, труднощі діагностики і підбору терапії

Кропив’янка у дітей: особливості клініки, труднощі діагностики і підбору терапії

Недєльська С.М., Ярцева Д.О., Кузнєцова О.Д.
Запорізький державний медичний університет

Кропив’янка – поліетіологічне захворювання з різними варіантами патогенезу, типовими проявами у вигляді уртикарій, що може супроводжуватись ангіонабряком.

Поширеність кропив’янки серед дитячого населення коливається від 2,1% до 6,7%, хронічні форми кропив’янки у дітей становлять близько 0,1-3%. У віці від 2 до 12 років переважають гострі форми кропив’янки, у пубертатному періоді – хронічні. Кропив’янка/ангіонабряк є поширеними захворюваннями в усьому світі, а 15-25% населення перенесли хоча б один епізод за життя [1].

Виникнення  кропив’янки/ангіонабряку пов’язане зі статтю, належністю до раси, віком пацієнта, сезоном року та географічним положенням. Гострі епізоди кропив’янки частіше пов’язані з реакцією на медикаменти (антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати, опіати, барбітурати, амфетаміни, атропін, інсулін, рентгенконтрастні засоби та ін.), укуси та жаління комах (бджіл, ос, павуків, бліх та ін.), харчові продукти та харчові домішки (сульфіти, саліцилати, барвники, стабілізатори смаку), інфекційні агенти, фізичні фактори, психогенні чинники, супутні соматичні захворювання [2].

Типові особливості пухирів: центральний набряк, оточений рефрактерною еритемою, супроводжується свербежем, іноді відчуттям печіння. Шкіра повертається до звичайного стану протягом 30 хвилин-36 годин. Морфологічною основою пухиря є локалізований набряк сосочкового шару дерми чи поверхневих шарів підслизової оболонки. Ангіонабряк виникає раптово, має еритематозне або тілесне забарвлення, частіше болючий, аніж сверблячий. Патологічний процес уражає глибокі шари дерми підшкірної жирової клітковини або слизових оболонок. Зникає повільніше, ніж пухирі.

Механізм набряку пов’язаний із порушенням проникності та розширення великих за калібром судин, які належать до глибоких судинних сплетінь шкіри та слизової оболонки, тому у пацієнтів з ангіонабряком відсутні скарги на свербіж, але є відчуття «тиску» [3].

Тканинні базофіли (опасисті клітини) основні ефекторні клітини, які беруть участь у патогенезі різних форм кропив’янки й ангіонабряку. Згідно сучасного погляду, запалення формується за рахунок дегрануляції цих клітин і вивільнення великого вмісту медіаторів (гістаміну, лейкотрієнів, цитокінів, хемокінів), що призводить до зміни проникності судин, стимуляції молекул адгезії на ендотеліальних клітинах з наступним склеюванням лейкоцитів крові, хемотаксисом і трансендотеліальною міграцією нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів, невеликої кількості базофілів, а також Т-лімфоцитів популяції CD-4+ підкласу Т-хелперів 2 типу (Th-2). Дегрануляція опасистих клітин і активація клітин ендотелію формує запалення у разі автоімунної кропив’янки. Але й інші механізми розглядаються як ініціатори запалення при різних видах кропив’янки. Активація комплементу та вивільнення анафілотоксину С5а призводить до посилення викиду гістаміну опасистими клітина ми та залучення до вогнища запалення нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів, для яких С5а є хемоаттрактантом. Досі невідомо, які хемокіни виділяються у разі хронічної кропив’янки. Викликає великий інтерес активація зовнішнього каскаду коагуляції , яка залежить від тканинного фактору, активації протромбіну. У формуванні запалення особливу роль відіграє брадикінін, який активує ендотеліальні клітини, що призводить до розширення судин, збільшення їх проникності, вивільнення оксиду азоту та мобілізації арахідонової кислоти. Кініни стимулюють сенсорні нерви з розвитком дизестезії за типом печії. Таким чином, клінічні симптоми запалення можуть виникати і за рахунок дії брадикініну [4].

Кропив’янка/ангіонабряк вважаються гострими станами у разі наявності висипки терміном до 6 тижнів і хронічними, якщо елементи персистують більше 6 тижнів. Кропив’янку називають індукованою, коли відомі фактори, що спричиняють розвиток захворювання. Коли відсутній специфічний провокаційний фактор, кропив’янка вважається спонтанною (в минулому ідіопатичною). Хронічну кропив’янку/ангіонабряк у 45% пацієнтів слід розглядати як автоімунне захворювання, зумовлене IgG-автоантитілами, але пов’язане безпосередньо з IgE або високоафінним рецептором IgE. Іноді у пацієнта відсутні елементи кропив’янки, є лише ангіонабряк, що виникає як результат порушення метаболізму брадикініну (збільшення його синтезу або сповільнення розпаду). Кропив’янку й ангіонабряк, які зумовлені відомими зовнішніми чинниками (тиснення, холод, тепло, фізичні вправи, вібрація або інсоляція), називають фізичними.

Шкала активності кропив’янки враховує чисельність та інтенсивність пухирів і свербежу (Таблиця 1). Використовуючи цю шкалу, практичний лікар може оцінити тяжкість проявів і зорієнтуватися, де хворий повинен лікуватися (амбулаторно чи стаціонарно).

Клінічні прояви

У разі гострої кропив’янки (urticaria acuta) виникають пухирі, які супроводжуються свербежем, рідше печією. Ці симптоми підсилюються від теплого одягу, душу, в теплій постелі. Свербіж передує появі пухирів. Висип не має чіткої локалізації, але частіше з’являється на шкірі тулуба, кінцівок (у тому числі – долоні та стопи). Кількість елементів варіює від поодиноких до чисельних, а іноді зливних (urticaria confluens), особливо у ділянці сідниць, попереку, плеча, стегна. Пухирі мають тенденцію до злиття, можуть бути округлої, овальної чи кільцеподібної форми. Забарвлення їх спочатку блідорожеве, але за наростання набряку стає білим. При покращанні стану пацієнта набряк зменшується, а колір пухирів стає рожевим. З часом вони зникають без сліду. Іноді кропив’янку супроводжують лихоманка, біль голови, озноб, біль у суглобах. Ангіонабряк частіше виникає на лиці (губи, периорбітальні зони, щоки), але в деяких випадках захоплює язик, глотку та гортань. Колір шкіри блідий, набряк щільний, під час натискання не виникає втиснень, відсутній свербіж. У більшості випадків набряк асиметричний [5]. Гостра кропив’янка/ангіонабряк мають самообмежувальний характер і не потребують детального обстеження, окрім загального аналізу крові, сечі та дослідження калу на найпростіші та гельмінти. Анафілаксія являє собою реакції 1-го типу (IgE-опосередковані) і є результатом зв’язування антигену з клітинноповерхневим IgE на високоафінних IgEрецепторах опасистих клітин, циркулюючих базофілах або на тих і інших, що призводить до вивільнення медіаторів: гістаміну, триптази, лейкотрієнів, простагландинів, цитокінів, факторів активації тромбоцитів. Ці медіатори спричиняють виникнення симптомів анафілаксії від тяжких до найтяжчих. Через декілька годин після початкової реакції залучаються інші запальні клітини, такі як еозинофіли, моноцити, лімфоцити, нейтрофіли, тромбоцити та їх медіатори. Залучення цих клітин призводить до більш стійких і хронічних симптомів.

У дітей вірусні інфекції є причиною більшості епізодів гострої кропив’янки. Іноді симптоми кропив’янки передують розгорнутій клініці вірусних гепатитів, мононуклеозу, які супроводжуються лихоманкою, артралгіями.

Хронічна спонтанна кропив’янка (причина невідома) часто зустрічається в практиці лікаря, іноді ії зв’язують із супутніми захворюваннями, але такий зв’язок не завжди підтверджується. Хронічну кропив’янку й ангіонабряк, які індуковані зовнішніми чинниками, називають фізичними (Таблиця 2) [6].

Дермографізм (писати на шкірі) найчастіше зустрічається в практиці лікаря. Його легко діагностувати шляхом подряпування шкіри тупим предметом, після чого з’являється уртикарна реакція. Припускають, що травма механічно індукує IgE-опосередковану відповідь за рахунок вивільнення гістаміну з опасистих клітин.

Холінергічна кропив’янка супроводжується появою пухирів, оточених еритемою після підвищення температури тіла у підлітків та емоційних осіб. Провокаційними факторами можуть бути: висока температура зовнішнього середовища, прийняття гарячих їжі, ванн і душу, фізичне й емоційне навантаження. Відсутність симптомів з боку дихальної системи відрізняє холінергічну кропив‘янку від анафілаксії у разі фізичного навантаження. За механізмом дії холінергічна кропив’янка пов’язана з виділенням великої кількості ацетилхоліну, який викликає реакцію, подібну до дії гістаміну.

Сонячна кропив’янка (urticaria solaris) виникає за рахунок чутливості шкіри пацієнта до сонячних промінів. Іноді це може супроводжуватися болем голови, запамороченням, нудотою, свистячим диханням. Пухирі виникають на шкірі лиця, шиї, у ділянці «декольте», кінцівок під час першої інсоляції, але під кінець літа прояви стають слабкіші чи повністю зникають. При дослідженні можливо діагностувати хвороби печінки, порушення порфіринового обміну.

Холодова кропив’янка (urticaria ex frigore). Пухирі з’являються на холоді, під час купання у холодній воді, навіть використання холодних напоїв, можливі тяжкі реакції у разі занурення у холодну воду, плавання. У патогенезі велику роль відіграють кріоглобуліни, які викликають дегрануляцію опасистих клітин і базофілів. Такі пацієнти не повинні плавати поодинці, мають уникати впливу холоду і мати с собою автоінжектор з адреналіном. Холодова кропив’янка може бути спадковою (сімейна холодова кропив’янка) і набутою.

Кропив’янка від тиску. Розвиток уртикарій у цьому випадку пов’язаний із дією простагландинів, кінінів, гістаміну і IL-6. Епізоди кропив’янки, глибинні набряки шкіри виникають унаслідок тривалого тиску після сидіння на стільці, під складками тісного одягу і ременем, на ступнях після бігу, на кистях після ручної праці і можуть супроводжуватися лихоманкою, ознобом, артралгіями, болем у м’язах, лейкоцитозом, прискореною ШОЕ.

Вібраційна кропив’янка (ангіонабряк) – форма ангіонабряку (частіше, ніж кропив’янки), яка виникає у відповідь на дію вібрації (хропіння, їзда на велосипеді, дія стоматологічного бура, перфоратора та ін.). Провокаційні проби відображено в таблиці 3.

Спонтанна кропив’янка.

До 50%-80% випадків хронічної кропив’янки є спонтанними. Перші повідомлення про спонтанну кропив’янку опубліковані майже 70 років тому. На сьогодні досягнуто значного прогресу у розумінні механізмів розвитку хвороби, розроблені стандарти  лікування,  але ця патологія все ще залишається terra incognita сучасної алергології. Це той різновид кропив’янки, коли ми призначаємо максимальну кількість обстежень, а стандартна терапія є  ефективною не у всіх випадках. Завдяки дослідженням вчених усього світу було визначено прогностичні фактори важчого і тривалого перебігу захворювання: супутній ангіонабряк, важкі загострення кропив’янки (на підставі оцінки за шкалою UAS7), наявність автореактивності та комбінація спонтанної кропив’янки із дією фізичних чинників. За даними Maurer 2013 р., до 40% спонтанної кропив’янки супроводжується розвитком ангіонабряку [7].

У структурі спонтанних кропив’янок 30-50% випадків є автоімунними. Найчастіше у дітей діагностують патологію щитоподібної залози та целіакію. Крім того, близько 1% випадків асоційовані з цукровим діабетом 1-го типу, ревматоїдним (ідіопатичним) артритом, вітиліго, гемолітичною анемією. Тому діагностичний алгоритм полягає у зборі анамнезу із включенням питань щодо цих захворювань і лабораторних/інструментальних досліджень. Виходячи з патогенезу автоімунної кропив’янки, необхідно проводити серологічні (визначення рівнів антитіл класу IgG проти високоафінного рецептора до IgE (FcεR1α) (тип II) або анти IgEантитіл (тип I), тест активації базофілів та in vivo тести (з автологічною сироваткою і автологічною плазмою). Ці дослідження не є взаємозамінними, оскільки визначають різні патогенетичні механізми і по можливості мають бути проведені у повному обсязі. На жаль, сьогодні визначення антитіл не є можливим для рутинної практики, навіть на комерційній основі. А ось проведення тестів активації базофілів і внутрішньошкірних проб із власною сироваткою або плазмою є доступним та доволі простим у виконанні [8,9]. Необхідно пам’ятати, що отримання негативного результату тестів з автологічною сироваткою (або плазмою) не виключає діагноз автоімунної кропив’янки.

Тому обов’язковим є визначення антитироїдних (антимікросомальні, до тиреоглобуліну та тиреопероксидази) антитіл пацієнтам зі спонтанною кропив’янкою, враховуючи, що 57,4% пацієнтів із хронічною спонтанною кропив’янкою мають автоімунне захворювання щитоподібної залози та, по можливості, слід провести диференціальну діагностику з іншими автоімунними захворюваннями й автозапальними синдромами [10]. Перелік цих захворювань приводимо у таблиці 4.

Наступним кроком у діагностиці причин хронічної спонтанної кропив’янки є визначення ролі інфекції. Роль інфекційних факторів не до кінця вивчена і є предметом подальших наукових досліджень, що заявлені EAACI/ GA²LEN. У дітей це особливо актуально, оскільки саме в дитинстві людина знайомиться з більшістю інфекційних агентів. Але частота та значущість тієї чи іншої інфекції значно варіюють в залежності від географії та особливостей харчування пацієнта. Так, один із гельмінтів Anisakis simplex є причиною рецидивного перебігу кропив’янки у тих пацієнтів, що споживають морську рибу у сирому вигляді [11,12]. Загалом, чинниками можуть бути найпростіші, гельмінти, бактерії, віруси чи гриби. На сьогодні у світі ідентифіковано близько 400 видів гельмінтів, що можуть уражати людину. Серед усіх гельмінтозів, зареєстрованих в Україні у 2011р., 90% зустрічаємо у педіатричній практиці. Звісно, що наявність не всіх із них ми можемо зафіксувати об’єктивними методами, доступними сучасній медицині. Тому важливо знати особливості клінічної картини, яка може спостерігатися у разі гельмінтозу. І врешті решт, терапія ex juvantibus має право на існування: якщо після ерадикаційного лікування висип не має рецидиву, з високою вірогідністю можна говорити про те, що пацієнт був інфікований [13]. Серед бактеріальних агентів найбільш вивченою є Helicobacter pylori, участь інших не доведена у добре організованих дослідженнях, але зустрічаються описання клінічних випадків, у яких доведена ефективність ерадикаційної терапії. Наприклад, у пацієнтів із наявними ознаками тонзилярної інфекції призначення антибактеріальної терапії або тонзилектомія призводили до зникнення епізодів кропив’янки. Серед вірусів найбільше значення мають віруси групи герпесу (Епштейна-Барр віруси, герпес 6-го типу), віруси гепатитів В і С, парвовірус В19, норовірус. Є поодино кі дослідження у дорослих пацієнтів із хронічною кропив’янкою та поверхневою дерматофітією, у яких поліпшення перебігу відбулося після курсу протимікробних препаратів [14]. Тому питання щодо супутніх інфекцій мають бути з’ясовані під час огляду пацієнта, після цього можливе призначення специфічної діагностики. Для кращого уявлення про них ми згрупували літературні дані у таблицю (таблиця 5).

Лабораторна діагностика

Лабораторна діагностика проводиться залежно від ситуації, яку ми маємо у пацієнта. У разі гострої кропив’янки та ангіонабряку, окрім загальноклінічних аналізів, додаткових обстежень не проводять. Винятком є анафілаксія, при якій інформативним може буди визначення триптази в момент епізоду (від’ємний результат не виключає анафілаксії), через 2 та 24 години після появи симптомів, загального та специфічних IgE. У разі хронічної кропив’янки обстеження потребує виключити багато причин, які було оговорено. Якщо кропив’янка індукована, проводимо провокаційні тести, наведені у таблиці 3.

Лікування

Важливо в лікуванні як гострої, так і хронічної кропив’янки уникати провокаціцйні чинники. Притримуватися гіпоалергенної, індивідуальної дієтотерапії.

Полегшує перебіг захворювання використання антигістамінних препаратів 2 покоління у терапевтичному віковому дозуванні: дезлоратадин (з 6 міс), левоцетиризин (з 6 міс), біластин (з 12  років) протягом 2-4 тижнів. За відсутності ефекту –  дозу  препарату  збільшуємо у 4 рази, пацієнт приймає її однократно впродовж 2-4 тижнів. Виняткове значення у лікуванні кропив’янки має безперервний прийом Н1-антигістамінних препаратів (доступні наукові дані, що до тривалого прийому цих препаратів). Але інші медіатори мастоцитів теж беруть участь у формуванні запалення; крім того, можлива участь еозинофілів, базофілів, лімфоцитів. Симптоми, пов’язані з дією цитокінів, лейкотрієнів, фактору активації тромбоцитів, повністю зникають під дією короткотривалого призначення глюкокортикостероїдів і можуть бути рефрактерними до антигістамінних препаратів. Це слід віднести як до гострих, так і до хронічних форм кропив’янки. Використання антигістамінних препаратів у терапевтичній віковій дозі належить до першого кроку, а у підвищених дозахдо другого кроку лікування [14,15].

Таким чином, діагностика та лікування кропив’янки в педіатричній практиці потребують дуже кропіткого збору анамнезу та виважених рішень щодо медикаментозного впливу.

Список використаних джерел знаходиться в редакції.

АЛЕРГІЯ У ДИТИНИ 25/26 2020

 Алергія у дітей 25_26 (1)-2

0
Posted by adau in журнал, 0 comments
Острый бронхиолит: принципы диагностики и терапии

Острый бронхиолит: принципы диагностики и терапии

А.В. Катилов¹, А.Валиулис²

¹ Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова ² Вильнюсский университет (Литва)

Стаття публікується вдруге. Вперше опублікована у медичному часописі «Дитячий лікар». Список літературних джерел знаходиться в редакції.

Острый бронхиолит представляет собой инфекционное поражение бронхиол вирусной этиологии у детей до 2 лет жизни согласно американским рекомен- дациям и до 12 мес – согласно рекомендациям части европейских стран [1-3].

Бронхиолит чаще наблюдается у детей в возрасте до 1 года (более 80-90% случаев). На 2-м году жизни заболевание в основном переносят до 18-месячного возраста. Во многих современных руководствах бронхиолит определяется как первый эпизод вирусного поражения бронхов у детей в возрасте до 1 года, проявляющийся визингом и диспноэ (одышкой). В США и Великобритани визинг является обязательным признаком бронхиолита, в то время как в Австралии и Новой Зеландии это необязательный критерий [4].

Бронхиолит детально был описан в 1941 г. как «воспалительная дыхатель- ная обструкция, вызванная слизью в бронхиолах… в результате закупорки экссудатом бронхиол преобладает клиническая картина обструктивной одышки» [5]. Согласно Американской академиии педиатрии (American Academy of Pediatrics, AAP), бронхиолит представляет собой совокупность клинических симптомов и признаков инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) в продромальный период и одышки и визинга в последующем в результате острого воспаления в бронхиолах. Рецидивирую- щие эпизоды визинга не включаются в диагноз «острый бронхиолит» [1].

Необходимо разграничивать понятия «рецидивирующие эпизоды визинга», а это 3-4 за 1 год, и «повторный эпизод бронхиолита», который может наблюдаться через короткий промежуток времени после перенесенного бронхиолита практически у половины детей. То есть если ребенок перенес острый бронхиолит на 1-м году жизни, то следующий эпизод визинга, например, через год или два, будет уже обусловлен другим диагнозом (вирус-индуцированный визинг, бронхиальная астма). Бронхиолит является наиболее частой причиной госпитализации детей в возрасте до 1 года [1, 4].

Начиная с 80-х годов прошлого столетия, диагноз «острый бронхиолит» начал активно изучаться и широко применяться в клинической практике. До этого заболевание обычно расценивалось как обструктивный бронхит или обструктивная бронхопневмония [6]. К сожалению, по собственным наблюдениям, до 80% случаев бронхиолита расцениваются как пневмония и проводится несоответствующая терапия, а если диагноз «бронхиолит» все же устанавливается, то, как правило, назначаются антибактериальная терапия и ингаляционные кортикостероиды.

До настоящего времени остаются нерешенными некоторые вопросы терапии и дифференциальной диагностики, особенно относительно бронхиолита и пневмонии, вызванной респираторно- синцитиальным вирусом (Respiratory syncytial virus, RSV).

У части детей после бронхиолита кашель и свистящее дыхание могут сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев, и на данный момент нет четкого понимания, это продолжение бронхиолита или другое заболевание. Поэтому в некоторых случаях острый бронхиолит может быть своеобразным «зонтиком», маскирующим другую патологию. Только дальнейшее наблюдение за ребенком позволит установить окончательный диагноз, поэтому в зарубежной литературе можно встретить такой термин, как «синдром бронхиолита» – SWAB (syndrome we agreed to call bronchiolitis – «синдром, который мы договорились называть бронхиолитом») [7].

Этиология и патогенез

Острый бронхиолит практически всегда имеет вирусную этиологию. Наибольшее значение принадлежит RSV, который является этиологической причиной 41-83% случаев бронхиолита. Выделяют два антигенных подтипа RSV: А и В. Оба подтипа (RSV-A и RSV-B) могут наблюдаться одновременно при вспышке RSV-бронхиолита, но их доля варьирует каждый год в зависимости от климатических условий и региона. К 2-летнему возрасту 90-95% детей инфицированы RSV, но только у максимум 40% из них развивается инфекция нижних дыхательных путей (НДП; бронхиолит или пневмония). Большая часть RSV-инфицированных (около 60%) переносит инфекцию в виде банальной ОРВИ. До 2-3% пациентов с бронхиолитом нуждаются в стационарном лечении [8].

Бронхиолит могут вызывать бока- вирус, метапневмовирус, коронавирус, риновирус, аденовирус, вирусы гриппа и парагриппа (рис. 1). До 30-40% случаев бронхиолита сопровождаются коинфекцией и вызваны несколькими вирусами [2, 9]. У взрослых и детей старшего возраста указанные вирусы обычно вызывают лишь инфекцию ВДП – насморк, заложенность носа и неинтенсивный кашель. Острое вирусное поражение бронхиол характерно для детей в основном 1-го года жизни, причины которого полностью еще не изучены.

 

Рис. 1. Этиология первого эпизода бронхиолита или визинга у госпитализированных детей (Jartti T, et al.) [2, 10]

Инфекция    распространяется   воздушно-капельным и контактным путями через слизистые рта, носа, глаз при чихании и кашле. Вирусы также могут в течение несколько часов сохраняться на поверхностях игрушек или одежде и заражать людей, контактирующих с загрязненными предметами.           Инкубационный период, время от заражения до появления симптомов, варьирует от 2 до 7 дней. В умеренном климате пик заболеваемости бронхиолитом наблюдается с зимы до поздней весны, в субтропическом – с октября по февраль. Поскольку циркуляция некоторых типов вируса парагриппа присутствует и в другие месяцы, эпизодические случаи бронхиолита могут встречаться на протяжении всего года [8].

Согласно современным представлениям о патогенезе, бронхиолит характеризуется острым воспалением, отеком и некрозом эпителиальных клеток бронхиол. Происходит увеличение продукции слизи и уменьшается просвет бронхиол, в результате чего возникает обструкция мелких дыхательных путей (дистальные отделы НДП) [1, 10, 11]. Клиническими проявлениями, указывающими на обструкцию НДП, являются удлинение фазы выдоха (бронховезикулярное дыхание с удлиненным выдохом) и дистанционно слышимое свистящее дыхание (wheezing) или оральная          крепитация (rattle).

Основные звенья патогенеза обструктивного синдрома при бронхиолите:

  • отек и некроз эпителиальных клеток бронхиол;
  • гиперпродукция слизи;
  • бронхоспазм (имеет наименьшее значение из перечисленных).

Степень выраженности каждого из звеньев патогенеза, вероятно, зависит от возраста ребенка, типа вируса или их комбинации, наличия атопии, факторов внешней среды (климат, пассивное курение), иммунологической реактивности и генетической предрасположенности [2, 10]. Эти же факторы определяют степень тяжести бронхиолита.

Бронхоспазм при RSV-бронхиолите не имеет значимой роли в патогенезе, что и определяет низкую эффективность бронхолитиков в терапии. Быстрый положительный ответ от ингаляционных бронхолитиков позволяет дифференцировать бронхиолит у детей старше года и вирус-индуцированный визинг и в конечном итоге определяет необходимость дальнейшего применения бронходилататоров (см. раздел Терапия). Наиболее тяжело протекает бронхиолит, вызванный RSV-инфекцией, у детей первых 3 мес жизни и недоношенных, рожденных до 29-й недели гестации. В связи с этим рекомендована фармакологическая профилактика (паливизумаб) бронхиолита у недоношенных.

Восстановление эпителиальных бронхиальных клеток начинается с 3-4- го дня от  начала поражения бронхиол, а реснитчатые клетки начинают восстанавливаться через 2 нед [12].

Клиническая картина

Острый бронхиолит – это клинический диагноз, который не требует лабораторного подтверждения (рис.  2) [1, 13, 14].

Заболевание начинается с продромального периода (2-3 дня) в виде инфекции ВДП: кашель, ринорея и/или заложенность носа. Затем присоединяются признаки поражения НДП, обусловленные обструкцией на уровне бронхиол, ухудшается общее состояние, усиливаются кашель, свистящее дыхание и экспираторная одышка. Время появления симптомов поражения НДП вариабельно, обычно на 3-5-е сутки от начала заболевания (см. рис. 2) [9].

При экспираторной (обструктивной) одышке наблюдается активное участие в дыхании дополнительной мускулатуры выдоха, которое при клиническом обследовании проявляется удлинением фазы выдоха и активным участием мышц живота при дыхании (симптом качелей). Дифференциальная диагностика степени тяжести диспноэ при бронхиолите представлена в таблице 1.

 

Рис. 2. Типичная клиническая картина острого бронхиолита. Florin AТ, et al. (2017), модифицированная [9]

Таблица 1. Степени тяжести острого бронхиолита

Степень выраженности бронхообструкции прямо коррелирует с удлинением фазы выдоха, но не с визингом.

Визинг может наблюдаться при минимальной степени обструкции на уровне мелких бронхов и бронхиол, а при выраженной бронхообструкции как визинг, так и свистящие хрипы при аускультации могут отсутствовать. Период максимальной степени тяжести при бронхиолите обычно сохраняется 4-5 дней, после чего наблюдается постепенное улучшение (см. рис. 2).

При аускультации при бронхиолите выслушивается бронховезикулярное дыхание с удлиненным выдохом и влажные мелкопузырчатые хрипы на вдохе (fi ne crackles) и/или сухие свистящие хрипы на выдохе (wheezes).

Мелкопузырчатые хрипы обусловлены гиперсекрецией слизи в просвете бронхиол, а сухие свистящие хрипы возникают в большей степени в результате отека и в меньшей – бронхоспазма. Соответственно, это определяет и характер дистанционных шумов у ребенка с бронхиолитом, то есть вариант шумного дыхания: оральную крепитацию (rattle) и/или свистящее дыхание (wheezing). У детей первых 6 мес чаще наблюдается оральная крепитация, реже – визинг, а у детей старше 9 мес – чаще визинг. У одного и того же ребенка одновременно может наблюдаться и оральная крепитация, и визинг; оба этих дистанционных шума могут меняться на протяжении заболевания.

Для бронхиолита не характерна лихорадка выше 39 °C, и держится она 1-2 дня в начале заболевания. Фебрильная лихорадка наблюдается не более чем у 30% детей с бронхиолитом. Повторный подъем температуры до фебрильных или высоких цифр указывает на наличие осложнений или присоединение новой инфекции (см. рис. 2) [9].

Практический подход к диагностике бронхиолита основывается на сочетании трех основных признаков:

  • возраст до 1 года;
  • первый эпизод визинга;
  • наличие симптомов бронхообструкции.

Наиболее частыми причинами тяжелого бронхиолита являются RSV и риновирус (RV). Tuomas Jartti с соавт. (2019) выделили различия в клинической картине острого бронхиолита, вызванного RSV и RV. Установлено, что для RSV-бронхиолита более характерен влажный кашель и при аускультации – влажные мелкопузырчатые хрипы на вдохе (inspiratory crackles), а для RV-бронхиолита – сухой кашель и сухие свистящие хрипы на выдохе при аускультации (wheezing) (табл. 2)[2, 10].

Тяжесть острого бронхиолита определяется степенью бронхиальной обструкции. При прогрессировании обструкции нарастает тахипноэ и одышка, в результате чего затрудняется кормление ребенка и нарастает дегидратация. Отсутствие мочеиспускания более 12 ч указывает на тяжелую дегидратацию. Признаками угрожающего жизни состояния у ребенка являются адинамия, цианоз и апноэ (табл. 2, 3) [11, 15].

Таблица 2. Клинические особенности острого бронхиолита в зависимости от этиологии

Признаки

RSV-бронхиолит

RV-бронхиолит

Бронхиолит другой этиологии

Характер кашля

 

Вариант шумного дыхания

Аускультация

преимущественно влажный

оральная крепитация (rattle)

влажные мелкопузырчатые хрипы на вдохе (fine crackles)

преимущественно сухой

свистящее дыхание (wheezing)

сухие свистящие хрипы на выдохе (wheezes)

Различия не установлены

Различия не установлены

Различия не установлены

Таблица 3. Факторы риска и признаки тяжелого бронхиолита

Предикторы тяжелого бронхиолита

 

Клинические признаки

Индивидуальные факторы

Факторы окружающей среды

Недоношенные дети <32 нед

 

 

Пассивное курение

Наличие старших детей в семье

Проживание в детском доме

Низкий социальный статус семьи

 

Цианоз Тахипноэ ≥70 SaO2 <95%

Выраженная одышка

Признаки дегидрата- ции

Ателектаз на рентге- нограмме

Возраст меньше 12 нед

Грудное вскармливание <2 мес

Сопутствующие заболевания:

врожденные пороки сердца

бронхолегочная дисплазия

муковисцидоз

иммунодефицит

истощение

тяжелая неврологическая патология

Обычно апноэ при бронхиолите наблюдается у недоношенных детей в первые 2-3 мес жизни. На начальном этапе заболевания у недоношенных повторяющееся апноэ может быть единственным признаком бронхиолита. Наличие апноэ у детей старше 3 мес – один из критериев тяжелого течения заболевания.

Большинство детей с тяжелым бронхиолитом выздоравливают без осложнений в течение 1-2 нед, хотя кашель и хрипы над легкими могут сохраняться дольше 3 нед. Тяжелые  осложнения при бронхиолите, такие как пневмония и острая респираторная недостаточность, наблюдаются редко. Наиболее частое осложнение – это средний отит, одним из признаков которого является повторное повышение температуры после светлого промежутка. Отсутствие улучшения или повторное ухудшение клинических симптомов после 8-10-го дня от начала заболевания (см. рис. 1) могут указывать на наличие осложнения или альтернативный диагноз.

Бронхиолит может повторяться, но после перенесенной инфекции при последующей симптомы, как правило, слабо выражены. Вирусные инфекции, возникающие у ребенка после перенесенного бронхиолита, могут приводить к повторному появлению  визинга. Повторные эпизоды бронхиолита post-bronchiolitic wheeze наблюдаются обычно через короткий промежуток времени – 1-2 мес. Клиническая роль postbronchiolitic wheeze пока не определена.

Критерии  диагноза «бронхиолит»:

  1. Возраст ребенка до 1 года (согласно рекомендациям Американской ака- демии педиатрии – до 2 лет)
  2. Первый эпизод бронхообструкции
  3. Признаки поражения ВДП и НДП
  4. Кратковременная лихорадка не выше 39 °C
  5. Тахипноэ
  6. Дистанционные шумы:
  • оральная крепитация
  • и/или визинг
  1. Экспираторная одышка
  2. Двустороннее поражение легких
  3. При аускультации:
  • мелкопузырчатые хрипы на вдохе
  • и/или свистящие хрипы на выдохе
  1. Отсутствие или недостаточная эффективность ингаляционных бронхолитиков

Дополнительные методы исследования

Диагноз острого бронхиолита основан на совокупности анамнеза и данных клинического обследования. Для подтверждения диагноза «острый бронхиолит» лабораторные и инструментальные методы не используются (табл. 4). Лабораторные методы диагностики и рентгенография не показаны для рутинного применения при остром бронхиолите и практически не влияют на выбор тактики терапии. Изменения в общем анализе крови не являются предиктором серьезных бактериальных осложнений [16, 17].

Таблица 4. Частота использования диагностических методов при остром бронхиолите (García RJ, et al. 2019) [18]

 

2014 г.

До протокола*

2016 г.

После протокола*

р

Анализ крови (%)

3 (2,7)

3 (2,3)

0,59

Рентегенография грудной клетки

10 (8,8)

7 (5,5)

0,22

Быстрый тест для определения RSV в назальном аспирате

46 (40,7)

34 (26,6)

0,01

* Сравнение диагностической тактики испанских педиатров до и после принятия нацио- нального протокола по ведению бронхиолита

Таблица 5. Дифференциальная диагностика острого бронхиолита

Причины

Дифференциальная диагностика

 

 

 

Легочные

•   Коклюш

•   Пневмония

•   Инфекции: например, RSV, Chlamydia trachomatis

•   Аспирация: например, при гастроэзофагеальном рефлюксе

•   Иммунодефицит: например, цитомегаловирус, Pneumocystis carinii

•   Пороки развития легких: например, лобарная эмфизема, поликис- тоз легких

•   Ларинготрахеомаляция

•   Муковисцидоз

•   Инородное тело

Не легочные

•   Врожденные пороки сердца

•   Сепсис

•   Метаболический ацидоз

Таблица 6. Ключевые моменты дифференциальной диагностики бронхиолита и пневмонии

Признак

Бронхиолит

Пневмония

1.  Наличие лихо- радки

2.  Длительность лихорадки

3.  Характер лихорадки

4.  Тип одышки

5.  Шумное дыхание

6.  Характер пораже- ния легких

7.  Аускультация

•  у 30% детей с бронхиолитом

•  кратковременная

•  субфебрильная или фебрильная

•  экспираторная одышка

•  оральная крепитация и/или визинг

•  двустороннее и генерализованное поражение легких

•  распространенные мелкопузырчатые хрипы на вдохе и/или свистящие на выдохе

 

•   практически у всех детей старше 3 мес

•   3 и более дней

•   фебрильная или высокая

•   смешанная одышка

•   стонущее дыхание или редко – визинг

•   локальное поражение

•   локальные мелкопузырчатые хрипы на вдохе

В большинстве случаев рентгенография грудной клетки не несет никакой информации в отношении выбора тактики терапии и не отображает степень тяжести состояния, а напротив, может приводить к излишней антибактериальной терапии. Небольшие ателектазы наблюдаются практически у 25% детей с бронхиолитом и не нуждаются в какой-либо специфической терапии [16].

Вирусологические методы также не рекомендованы для рутинного применения и обычно используются с научно-исследовательской целью в клинических исследованиях.

Рекомендована рутинная пульсоксиметрия для оценки сатурации (SрO2) как одного из критериев степени тяжести бронхиолита и мониторинга динамики заболевания.

Дополнительные методы исследования могут быть полезны у детей с тяжелым бронхиолитом или находящихся в отделении интенсивной терапии. Рентгенография показана при сохранении стойкой высокой лихорадки, повторном подъеме температуры до высоких цифр, отсутствии улучшения в течение 4-5 дней, при необходимости дифференциальной диагностики или подозрении на ателектаз доли или легкого.

Дифференциальная диагностика

Несмотря на относительно большой перечень заболеваний, сопровождающихся визингом и одышкой, дифференциальная диагностика острого бронхиолита в клинической практике достаточно проста (табл. 5). Важным подходом к дифференциальной диагностике является оценка совокупности анамнеза, симптомов и признаков, а не отдельно взятой одышки или визинга.

Дифференциальная диагностика с коклюшем необходима при наличии рецидивирующего апноэ, которое наблюдается при бронхиолите в основном в возрасте до 3 мес и у недоношенных. У детей старше 3 мес апноэ может наблюдаться только при крайне тяжелом течении бронхиолита, частота встречаемости которого составляет максимум 1-2%.

Одышка может наблюдаться при врожденной лобарной эмфиземе, но она не будет экспираторной (удлиненный выдох) и не будет сопровождаться визингом и сухими свистящими хрипами при аускультации. При поликистозе легких, наоборот, возможно наличие при аускультации сухих свистящих хрипов, но не будет дистанционного визинга и экспираторной одышки. При врожденных пороках сердца (например, значительный дефект межжелудочковой перегородки) над легкими могут выслушиваться влажные мелкопузырчатые и/или свистящие хрипы, но, в отличие от бронхиолита, одышка будет смешанного характера.

Наличие при бронхиолите мелкопузырчатых хрипов на вдохе (ранее назывались крепитирующими, или крепитацией) над обоими легкими и одышка были частыми причинами ошибочной диагностики «традиционной у нас» двусторонней полисегментарной пневмонии. Кроме того, на практике ателектазы при бронхиолите часто ошибочно расцениваются как пневмония.

Какие бы ни были аускультативные данные над легкими, экспираторная одышка свидетельствует о бронхообструкции на уровне мелких бронхов или бронхиол, но не о поражении альвеол.

При аускультации легких необходимо рутинно оценивать и сравнивать продолжительность фазы вдоха и выдоха. Чем более удлинена фаза выдоха, тем более это указывает на бронхообструкцию.

Двусторонние генерализованные мелко пу зыр чатые хрипы в сочетании с экспираторной одышкой – это признак бронхообструкции на уровне бронхиол.

Для пневмонии характерны синдром интоксикации, высокая лихорадка и локальные хрипы над легкими (табл. 6).

Остается открытым вопрос дифференциальной диагностики RSV- бронхиолита и RSV-пневмонии. Уместно ли вообще их разделение, учитывая одну этиологию? Еще более сложным вопросом является дифференциальная диагностика бронхиолита у детей 1-2 лет (toddlers), который имеет максимальное сходство с такими диагнозами, как вирусиндуцированный визинг и бронхиальная астма (БА) [9, 19]. Ответ на ингаляционные бронхиолитики и последующие рецидивы визинга позволяют, увы, только ретроспективно установить, был ли это бронхиолит или первый эпизод вирус- индуцированного визинга либо БА.

 

Лечение

В настоящее время основным принципом лечения острого бронхиолита является поддерживающая терапия [20]. Отсутствует специфическая этиотропная терапия, патогенетический подход также не оправдал себя. Нет четких рекомендаций по терапии бронхиолита как из-за отсутствия доказательной базы, так и в связи с трудностями проведения клинических исследований.

Установить на основании принципов доказательной медицины эффективность определенных методов лечения при самоограничивающемся течении заболевания (self-limiting disease), характерном для острого бронхиолита легкой и средней степени тяжести, методологически и технически очень сложно. Это затрудняет опреде ление роли лекарственных средств или метода лечения в выздоровлении пациента. В связи с этим во многих руководствах иногда наблюдаются прямо противоположные рекомендации. Появление новых результатов исследований вносит коррективы в руководства, и практикующим врачам важно следить за этими изменениями.

Если слишком строго придерживаться принципов доказательной медицины, то практически нет доказательств ни одного из методов терапии бронхиолита, кроме оксигенотерапии и инфузионной терапии у тяжелых пациентов (табл. 7) [16]. Оксигенотерапия показана далеко не всем пациентам, а только со средней степенью тяжести или тяжелым течением бронхиолита при уровне сатурации <92%. И, согласитесь, оксигенотерапия в принципе эффективна у любого пациента с респираторным дистрессом любой этиологии, а не только при бронхиолите, и скорее как метод терапии респираторной недостаточности, а не именно бронхиолита.

В дальнейшем, например, в работе Verna N, et al. (2013), отношение к фармакотерапии высказывается более осторожно, и препараты на основании результатов исследований были условно разделены на группы: эффективные, возможно эффективные, возможно эффективные в тяжелых случаях и неэффективные (табл. 8) [21]. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности методов терапии, а до тех пор, пока не доказана эффективность какого-либо из методов, он не должен широко применяться на практике.

В результате новых исследований препараты, которые ранее считались эффективными, могут перейти в группу неэффективных, возможно, и наоборот. Отсутствие доказательств эффективности какого-либо лекарственного средства позиционирует данный метод лечения как не рекомендованный или, как минимум, не рекомендованный для рутинного применения.

Рекомендации в отношении поддерживающей терапии

Оксигенотерапия показана пациентам с уровнем SрО2 <92% через носовые катетеры или маску.

Инфузионная терапия показана  пациентам с признаками дегидратации:

клинические признаки дегидратации 2-й степени, снижение объема питания <50% от привычного, отсутствие мочеиспускания более 12 ч, увеличение времени запол нения капилляров >2 с. Инфузионная терапия может проводиться через назогастральный зонд или внутривенно капельно.

Отсасывание слизи из носа показано детям с бронхиолитом с ринореей и заложенностью носа с целью улучшения носового дыхания у пациентов со средней степенью тяжести бронхиолита. Не рекомендуется рутинное применение данного метода.

Назальное применение изотонического раствора NaCl по 2 капли (0,1 мл) рекомендовано в случае ринореи или заложенности носа перед кормлениями.

Не рекомендуется рутинное применение данного метода. По данным M. Montejo Fernández и соавт. (2019), более 50% пациентов с бронхиолитом в амбулаторных условиях обходятся без фармакотерапии [22].

Рекомендации в отношении фармакотерапии

Рекомендации в отношении антибактериальной терапии (АБТ) при бронхиолите одинаковы во всех руководствах: рутинная АБТ не показана детям с бронхиолитом. Указывается, что она может применяться у пациентов с тяжелым бронхиолитом, находящихся в отделении интенсивной терапии, и в случае искусственной вентиляции легких. АБТ при бронхиолите является одним из факторов риска формирования БА.

Системные и ингаляционные кортикостероиды не рекомендованы для рутинного применения при бронхиолите. В единичных рекомендациях указывается на возможность использования инга ляционных кортикостероидов у отдельных пациентов, но показания четко не определены. На данный момент нет доказательств эффективности ипратропия бромида при бронхиолите, и он не рекомендован для терапии.

Применение гипертонического раствора NaCl (3%) в одних руководствах по бронхиолиту не рекомендовано, в других – рассматривается как возможный метод терапии. Проведенный анализ 32 рекомендаций по бронхиолиту за период 1997-2017 г.г. (Kirolos A, et al., 2019) показал, что в 19 – он не рекомендован для рутинного применения, в 3 – рекомендован для рутинного, а в 7 – может применяться в качестве пробной терапии [14].

Не следует применять гипертонический раствор у пациентов с тяжелым бронхиолитом, так как это может ухудшить дыхательную недостаточность за счет усиления гиперсекреции и ухудшения проходимости мелких бронхов и бронхиол. Количество исследований по гипертоническому раствору при остром бронхиолите увеличивается; подтверждено, что гипертонический раствор улучшает мукоцилиарный клиренс.

Поскольку патогенез при бронхиолите включает воспаление дыхательных путей и, как следствие, закупорку слизи, то улучшение мукоцилиарного клиренса должно быть эффективно, хотя есть только косвенные доказательства в поддержку такого утверждения. Более приемлемый теоретический механизм действия гипертонического раствора был предложен на основе концепции регидратации слизи на поверхности дыхательных путей, хотя, опять же, доказательства пока косвенные [17].

Аналогично, можно предположить, что и небулизация физиологического раствора может быть полезна в качестве регидратации слизистой бронхиол. Но, учитывая отсутствие исследований, пока не рекомендовано рутинное применение ингаляций физиологического раствора NaCl через небулайзер. Эффективны ингаляции физиологического раствора или нет – на данный момент не установлено.

Рутинное использование ингаляционных бронходилятаторов не рекомендуется в 22 рекомендациях по бронхиолиту (Kirolos A, et al., 2019), рекомендовано – в 3 и возможно в качестве пробной терапии – в 14. Ингаляционное введение эпинефрина не рекомендовано в 19 руководствах, рекомендовано – в 3 и возможно в качестве проб ной терапии – в 7 [14]. Согласно испанским рекомендациям, пробная терапия сальбутамолом может рассматриваться только у детей старше 6 мес при тяжелом бронхиолите в случае отсутствия эффекта от оксигенотерапии. Пробная терапия эпинефрином может применяться только у пациентов с тяжелым бронхиолитом при отсутствии эффекта от оксигенотерапии и у детей в возрасте до 6 мес [18]. Оба лекарственных средства не рекомендованы для рутинного использования и имеют ограниченные показания.

Пробная терапия в отношении гипертонического раствора или бронходилятаторов при остром бронхиолите подразумевает применение препарата с последующей повторной оценкой клинических симптомов и признаков. Оценка эффективности гипертонического раствора проводится на протяжении суток после его применения, а оценка эффективности бронходилятаторов – через 2-4 ч после одной ингаляции. Наличие положительной клинической динамики позволяет продолжить данную терапию, отсутствие улучшения указывает на бесполезность данной терапии. Отсутствие эффекта после однократного применения сальбутамола указывает на отсутствие в патогенезе заболевания данного ребенка бронхоспазма, и дальнейшее его использование необходимо прекратить.

Выбор доставочного устройства: если ингаляционная терапия при остром бронхиолите ребенку показана, то проводится она преимущественно с помощью небулайзера, а не спейсера, в отличие от вирус-индуцированного визинга.

Паливизумаб рекомендован с целью профилактики тяжелого RSV-бронхиолита у детей из группы высокого риска. Препарат рекомендован:

  • недоношенным со сроком гестации <29 нед;
  • недоношенным, требовавшим оксигенотерапии в течение как минимум первых 28 дней жизни;
  • детям с гемодинамически значимыми пороками сердца.

Таким детям рекомендована сезонная профилактика паливизумабом на 1-м году жизни в дозе 15 мг/кг 1 раз в месяц, максимум 5 доз. Паливизумаб не используется для лечения острого бронхиолита [1, 23]. Согласно практически всем современным рекомендациям по менеджменту бронхиолита, к методам профилактики относятся грудное вскармливание длительностью не менее 6 мес и ограничение пассивного курения [1, 2, 13, 24].

Дискуссия

Несомненно, у пациентов с нетяжелым бронхио литом нет необходимости в какой-либо специфической терапии. В большинстве случаев спонтанное выздоровление наступает в течение 2 нед. Почему же такая высокая частота назначения антибиотиков, кортикостероидов и бронхолитиков в клинической практике даже у амбулаторных пациентов? Почему такое несоответствие между клиническими протоколами и реальной клинической практикой? Вопрос остается открытым и в отношении гипертонического раствора и бронхолитиков (в первую очередь сальбутамола), хотя данные препараты не рекомендованы для рутинной практики. Во многих публикациях указывается, что сальбутамол неэффективен при RSV-бронхиолите. А есть ли исследования относительно RV-бронхиолита? Учитывая, что практикующий врач при выборе терапии в первую очередь ориентируется на клинические симптомы, мы предлагаем алгоритм выбора пробной терапии при бронхиолите в случае клинической необходимости (рис. 3). Сопоставляя рекомендации различных руководств в отношении бронхиолита (Kirolos A, et al., 2019) [14], данные клинических исследований эффективности лекарственных средств, различия в клинической картине различных вариантов бронхиолита, например, RSV- и RV-бронхиолита [2, 10], предположим, что могут быть и различия в терапии бронхиолита различной этиологии.

 

Теоретически можно предположить, что при RSV-бронхиолите, при наличии влажного кашля, оральной крепитации и влажных мелкопузырчатых хрипов в патогенезе преобладает гиперсекреция слизи, поэтому в данном случае может быть полезна терапия, направленная на улучшение мукоцилиарного клиренса, – небулизация гипертонического раствора (см. рисунок 3). И напротив, при наличии гиперсекреции слизи не стоит ожидать эффекта от сальбутамола.

Для RV-бронхиолита характерны сухой кашель, визинг и свистящие хрипы над легкими, что может указывать на присутствие у данного пациента в патогенезе бронхоспазма. В таком случае  пробная  терапия  сальбутамолом и оценка его эффективности покажет, есть ли необходимость дальнейшего применения. И напротив, применение гипертонического  раствора  у  ребенка с указанными симптомами может увеличить гиперсекрецию слизи и усилить бронхообструкцию. У пациентов с отягощенным семейным атопическим анамнезом или с атопическим дерматитом ответ на β-агонисты, вероятно, будет выше. Дальнейшие исследования позволят подтвердить или опровергнуть данную гипотезу.

Оценивая данный алгоритм пробной терапии, необходимо понимать основные моменты патогенеза заболевания. Острый бронхиолит – это генерализованная обструкция на уровне бронхиол и мелких бронхов в результате отека, некроза и бронхоспазма. Но в зависимости от возбудителя, возраста ребенка, окружающей среды и генетической предрасположенности в одних случаях большее значение будет иметь гиперсекреция слизи в просвете мелких дыхательных путей, а в других – возможно, бронхоспазм. Например, гиперсекреция преобладает у детей первых

6 мес жизни, а бронхоспазм может иметь место у детей старшего возраста с отягощенным атопическим семейным анамнезом. Данный алгоритм позволяет избежать ненужного и необдуманного применения некоторых лекарственных средств.

Официальные рекомендации и реальная клиническая практика

В клинической практике, несмотря на современные рекомендации, сальбутамол остается широко назначаемым препаратом в лечении бронхиолита. Частота назначения сальбутамола варьирует не только в различных странах, но и в пределах одного региона. Например, в Испании, по разным данным, сальбутамол амбулаторно получают от  15,3  до 38,3% детей с бронхиолитом [18, 22]. Второй по частоте назначения группой препаратов при бронхиолите являются антибиотики, в среднем более 30%.

Согласно опросу среди врачей European Society for Paediatric Infectious Diseases, только 56% коллег придерживаются современных рекомендаций по менеджменту острого  бронхиолита [24, 25]. В таблице 9 (2003) представлена сравнительная  информация о частоте назначения основных групп препаратов в различных  странах  [25]. В таблице10 (2019) показана динамика изменений и минимальная роль фармакотерапии в лечении бронхиолита. Данные, представленные García RJ и соавт. (2019), на данный момент являются наи- лучшим опытом менеджмента бронхиолита [18].

Подводя итоги в отношении современных рекомендаций по терапии бронхиолита, приводим цитаты из The Saudi initiative of bronchiolitis diagnosis, management, and prevention (SIBRO; 2018):

«… множество препаратов, которые предлагались для терапии бронхиолита, не имеют доказательной базы и, таким образом, не рекомендованы для  рутинного применения. Но, когда говорят, что препарат не должен использоваться рутинно, это не означает, что данный препарат не может быть использован в некоторых случаях. Оправданная гибкость должна быть неотъемлемой частью клинической работы каждого врача: мы имеем дело с отдельными лицами, а все опубликованные данные относятся к группам пациентов. При трансляции опубликованных рекомендаций в клиническую практику перед каждым врачом ставится задача определить границу между чрезмерной гибкостью и чрезмерной строгостью трактовки информации. Необходим индивидуальный пациенториентированный подход, особенно в отношении детей» [27].

АЛЕРГІЯ У ДИТИНИ 25/26 2020

0
Posted by adau in журнал, 0 comments